CD40

Qué es el CD40

CD40 es una glucoproteína de tipo I de 277 aminoácidos, codificada por el gen TNFRSF5 en el cromosoma 20q13.12. Su dominio extracelular contiene cuatro repeticiones ricas en cisteína, el motivo estructural que define a toda la superfamilia de receptores del TNF. El peso molecular de la proteína madura ronda los 48 kDa.

Edward Clark y Jeffrey Ledbetter identificaron CD40 en 1986 como un antígeno de superficie del linfocito B reconocido por el anticuerpo monoclonal G28-5. En aquel momento se desconocía cuál era su ligando natural. Hubo que esperar a 1992, cuando varios grupos identificaron de forma simultánea al ligando CD154, para entender que la interacción CD40-CD154 era el eje central del diálogo entre el linfocito T colaborador y el linfocito B en la respuesta humoral dependiente de T.

Señalización intracelular y proteínas TRAF

CD40 carece de actividad enzimática intrínseca en su cola citoplasmática. Transmite la señal mediante el reclutamiento de proteínas adaptadoras de la familia TRAF (TNF receptor-associated factors). TRAF2 y TRAF6 son las principales, aunque TRAF1, TRAF3 y TRAF5 también participan en distintos contextos celulares. La cascada resultante activa las vías NF-κB (tanto la canónica como la no canónica), MAPK y PI3K, un abanico amplio que explica la diversidad de efectos biológicos que desencadena la activación de CD40 según el tipo celular.

En el linfocito B, las consecuencias incluyen la inducción de AID (la desaminasa que inicia la recombinación de cambio de clase y la hipermutación somática), la supervivencia celular mediada por Bcl-xL, la proliferación y la diferenciación hacia células plasmáticas o linfocitos B de memoria. En las células dendríticas, la señal de CD40 promueve la maduración completa, aumenta la expresión de CD80, CD86 y de moléculas de histocompatibilidad, y estimula la secreción de interleucina 12. Ese proceso, a veces denominado «licenciamiento» de la célula dendrítica, es necesario para que esta pueda activar de forma eficaz a los linfocitos T CD8+ citotóxicos.

CD40 en el centro germinal

Los centros germinales son estructuras transitorias que se forman en los órganos linfoides secundarios durante la respuesta inmunitaria. Allí, los linfocitos B proliferan intensamente, someten sus genes de inmunoglobulinas a hipermutación somática y son seleccionados según la afinidad de su receptor por el antígeno. La señal de CD40 proporcionada por los linfocitos T foliculares colaboradores (Tfh) es lo que permite a los linfocitos B con mutaciones favorables sobrevivir y diferenciarse; los que no reciben esa señal mueren por apoptosis.

Sin CD40 funcional no hay centros germinales. Los pacientes con el síndrome de hiper-IgM de tipo 3, causado por mutaciones en el propio gen TNFRSF5, presentan el mismo bloqueo en el cambio isotípico que los pacientes con mutaciones en el ligando (CD154), pero con un patrón de herencia autosómico recesivo en lugar de ligado al X.

Expresión fuera del sistema inmunitario adaptativo

La distribución de CD40 va más allá de los linfocitos B y las células dendríticas. Las células endoteliales, los fibroblastos, las células epiteliales, los adipocitos y las plaquetas expresan CD40 en distintas condiciones. En el endotelio, la activación de CD40 por sCD154 (la forma soluble del ligando, liberada fundamentalmente por plaquetas activadas) induce la expresión de moléculas de adhesión, quimiocinas y factor tisular, lo que vincula el eje CD40-CD154 con la inflamación vascular y la aterosclerosis.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede el nombre CD40?

De la nomenclatura de antígenos de diferenciación leucocitaria. CD40 fue catalogado durante el cuarto taller internacional de tipificación en 1989, a partir del anticuerpo monoclonal G28-5 generado por Clark y Ledbetter tres años antes.

¿Es lo mismo CD40 que CD154?

No. CD40 es el receptor y CD154 es su ligando. La confusión es frecuente porque CD154 a menudo se denomina «CD40L» o «ligando de CD40», lo que puede dar la impresión de que son la misma molécula. Tienen distribución celular distinta (CD40 en las células presentadoras de antígeno; CD154 en los linfocitos T activados y en las plaquetas) y pertenecen a familias proteicas diferentes.

¿El síndrome de hiper-IgM siempre se debe a defectos en CD154?

Estrictamente, no. El tipo 1 (el más frecuente) se debe a mutaciones en CD154, pero el tipo 3 resulta de mutaciones en el propio CD40. Existen también formas causadas por defectos en AID (tipo 2) o en UNG (tipo 5), enzimas necesarias para que la señal de CD40 se traduzca en un cambio de clase efectivo. El cuadro clínico es comparable en todos los tipos, aunque la herencia y las vulnerabilidades infecciosas varían.

¿Por qué CD40 interesa en aterosclerosis?

Porque la forma soluble del ligando (sCD154), liberada por plaquetas activadas, se une a CD40 en el endotelio y promueve una cascada inflamatoria que contribuye a la formación y la inestabilización de la placa aterosclerótica. Niveles plasmáticos elevados de sCD154 se han asociado con mayor riesgo de eventos cardiovasculares agudos en varios estudios clínicos observacionales.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Cambios en el sistema inmunitario con la edad. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Síndrome de hipergammaglobulinemia M.
3. UniProt Consortium. P25942 (TNR5_HUMAN). UniProt Knowledgebase.
4. National Center for Biotechnology Information. CD40 gene (Gene ID: 958). NCBI Gene.