Síndrome hiper-IgM

Qué es el síndrome de hiper-IgM

El nombre señala el hallazgo más llamativo del análisis, la IgM alta, aunque el problema real no es un exceso de esta inmunoglobulina sino la incapacidad de fabricar las demás. En condiciones normales, un linfocito B activado frente a un patógeno produce primero IgM y después, mediante un proceso llamado cambio de clase o conmutación de isotipo, reorganiza su ADN para pasar a secretar IgG, IgA o IgE según las señales que recibe. El síndrome de hiper-IgM agrupa los defectos genéticos que bloquean ese proceso en distintos puntos de la cadena.

Rosen describió en 1961 los primeros casos compatibles con el cuadro, bajo el nombre de disgammaglobulinemia con infecciones bacterianas recurrentes. Su base molecular tardó tres décadas en desentrañarse: en 1993, varios grupos de investigación identificaron de forma independiente la mutación del ligando CD40 como causa de la forma más frecuente. La edad media de presentación ronda los dos años.

El cambio de clase y los tipos del síndrome

La conmutación de isotipo depende de una señal entre linfocitos T y linfocitos B: el linfocito T activado expresa en su superficie el ligando CD40 (CD40L o CD154), que se une al receptor CD40 del linfocito B y desencadena la cascada que le indica que cambie de isotipo. Cuando esa señal falla, el linfocito B sigue produciendo IgM indefinidamente.

El tipo 1, ligado al cromosoma X, es el más frecuente (en torno al 70 % de los casos) y se debe a mutaciones en el gen CD40LG. Al tratarse de un gen del cromosoma X con herencia recesiva, afecta casi solo a varones, con una incidencia estimada de 2 por cada millón de recién nacidos. Es también la forma más grave: el ligando CD40 interviene en otras funciones del linfocito T además del cambio de clase, de modo que estos pacientes son especialmente vulnerables a infecciones oportunistas.

Las formas autosómicas recesivas afectan a proteínas que actúan dentro del propio linfocito B, después de la señal CD40-CD40L. El tipo 2 se debe a mutaciones en la enzima AID, la que ejecuta la recombinación del ADN que permite el cambio de clase; el tipo 3 afecta al receptor CD40 del linfocito B y es clínicamente parecido al tipo 1; el tipo 5 implica a la UNG, otra enzima de la misma maquinaria. En estos dos últimos, los linfocitos T funcionan con normalidad y las infecciones oportunistas son menos frecuentes, aunque puede aparecer hiperplasia linfoide llamativa.

Diferencia con el déficit selectivo de IgM

La confusión entre ambas entidades es habitual, pero el perfil de anticuerpos es justo el opuesto. Aquí la IgM está alta o normal y la IgG y la IgA bajas; en el déficit selectivo de IgM, es la IgM la que está baja mientras el resto de inmunoglobulinas se mantiene normal. Falla, además, un mecanismo distinto: aquí el cambio de clase; allí, la producción o el mantenimiento de la propia IgM.

Preguntas frecuentes

¿«Hiper-IgM» significa que el problema es tener demasiada IgM?

No del todo. La IgM elevada es la consecuencia visible, pero el problema real está en que el linfocito B no recibe, o no puede ejecutar, la señal para fabricar IgG, IgA o IgE, y se queda produciendo IgM. La IgM alta es el síntoma del bloqueo, no su causa.

¿Es lo mismo «síndrome de hiper-IgM» que «inmunodeficiencia con hiperproducción de IgM»?

Sí. Son dos nombres de la misma entidad: el segundo es la formulación académica clásica y el primero, la denominación generalizada hoy en la clasificación internacional.

¿Afecta solo a varones?

La forma más frecuente, ligada al X, afecta casi en exclusiva a varones. Pero las formas autosómicas recesivas pueden presentarse en ambos sexos, así que un cuadro compatible en una niña no debe descartarse: orienta hacia una de esas formas.

Referencias

1. Enfermedades por inmunodeficiencia. MedlinePlus, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Síndrome de hipergammaglobulinemia M. Manual MSD, versión para profesionales.
3. X-linked hyper IgM syndrome. MedlinePlus Genetics, incidencia de 2 por millón de recién nacidos varones.
4. Síndrome de hiper-IgM ligado al cromosoma X. Orphanet, ORPHA:101088.