Aromatasa

Qué es la aromatasa

La aromatasa cataliza la última etapa de la biosíntesis estrogénica: la conversión de andrógenos C19 (androstenediona y testosterona) en estrógenos C18 (estrona y estradiol, respectivamente). El proceso, denominado aromatización, consiste en tres hidroxilaciones sucesivas dependientes de oxígeno y NADPH que terminan por eliminar el grupo metilo angular C19 del esteroide y convertir el anillo A en un anillo aromático. Es esa aromaticidad recién adquirida la que da nombre tanto a la reacción como a la enzima.

El gen que la codifica, CYP19A1, se localiza en el cromosoma 15 humano (15q21.2) y posee una estructura reguladora compleja: varios promotores específicos de tejido controlan su expresión en el ovario, la placenta, el tejido adiposo, el cerebro, el hueso y otros órganos. Que un mismo gen utilice promotores distintos según el tejido es un rasgo infrecuente en enzimas metabólicas, y explica en parte por qué la regulación de la aromatasa resulta tan sensible al contexto hormonal y metabólico de cada momento vital.

Distribución tisular y significado fisiológico

En mujeres premenopáusicas, la mayor producción de estrógenos ocurre en las células de la granulosa del ovario, donde la aromatasa convierte los andrógenos sintetizados por las células de la teca interna. La regulación corre a cargo de la hormona foliculoestimulante (FSH), que induce la expresión de CYP19A1 en la granulosa a través del promotor II. Durante el embarazo, la placenta se convierte en la fuente predominante: los niveles de aromatasa placentaria son muy elevados, cosa que garantiza la producción masiva de estrógenos necesaria para mantener la gestación.

Tras la menopausia cambia el escenario. Los ovarios dejan de ser la fuente principal y el tejido adiposo toma el relevo, empleando un promotor distinto (promotor I.4, regulado por glucocorticoides y citocinas inflamatorias). Esto tiene una consecuencia directa: a mayor cantidad de tejido adiposo, mayor producción periférica de estrógenos. La relación entre adiposidad y niveles estrogénicos posmenopáusicos se conoce desde los trabajos de Grodin, Siiteri y MacDonald a principios de los años setenta.

También los varones expresan aromatasa. En el testículo, las células de Leydig y las de Sertoli contienen la enzima, y la conversión local de testosterona en estradiol participa en la regulación de la espermatogénesis. El cerebro también expresa aromatasa, sobre todo en regiones del hipotálamo y del sistema límbico donde la síntesis local de estradiol modula funciones como la diferenciación sexual, la plasticidad sináptica y la neuroprotección. No es una actividad marginal.

Thompson, Siiteri y la identificación del sistema enzimático

Que los andrógenos podían convertirse en estrógenos era un hecho conocido desde mediados del siglo XX, pero el mecanismo enzimático responsable tardó en aclararse. En 1974, Thompson y Siiteri demostraron que la fracción microsomal de la placenta humana contenía un citocromo P450 capaz de catalizar la aromatización de la androstenediona, y describieron los requerimientos de oxígeno molecular y NADPH del proceso. A partir de ese trabajo se consolidó el concepto de "aromatasa" como un complejo enzimático compuesto por la proteína P450 específica (hoy CYP19A1) y su pareja reductora, la NADPH-citocromo P450 reductasa.

La cristalización de la aromatasa humana, lograda por Ghosh y colaboradores en 2009, permitió visualizar por primera vez la arquitectura del sitio activo y entender por qué la enzima acepta como sustratos tanto la androstenediona como la testosterona pero rechaza esteroides con pequeñas diferencias estructurales.

Diferenciación con la aromatización

Aromatasa y aromatización son términos que suelen usarse de modo intercambiable en el lenguaje coloquial, pero designan cosas distintas. La aromatasa es la enzima; la aromatización es la reacción que cataliza. La distinción importa porque la aromatización como concepto químico (la conversión de un anillo ciclohexanónico en un anillo fenólico aromático) no se limita a la bioquímica del esteroide: existe también en química orgánica sintética. Cuando un texto médico habla de "aromatización de los andrógenos" se refiere, en la práctica, al proceso catalizado por la aromatasa en el organismo.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama aromatasa?

Porque su acción convierte el anillo A del esteroide en un anillo aromático (un anillo con dobles enlaces conjugados, como el del benceno). El término combina "aroma" (los primeros compuestos aromáticos identificados en química tenían olor característico, de ahí el nombre histórico) con el sufijo "-asa", propio de las enzimas.

¿Los hombres también tienen aromatasa?

Sí. Las células de Leydig del testículo, el tejido adiposo, el cerebro y el hueso expresan la enzima. La conversión local de testosterona en estradiol en el varón cumple funciones concretas: interviene en el metabolismo óseo, en la regulación de la espermatogénesis y en determinadas funciones cerebrales. Los casos documentados de varones con mutaciones inactivantes de CYP19A1 (deficiencia congénita de aromatasa) cursan con talla alta por falta de cierre epifisario, osteoporosis y alteraciones metabólicas, lo que pone de manifiesto que los estrógenos no son prescindibles en el organismo masculino.

¿Qué factores aumentan la actividad de la aromatasa?

La obesidad es el más estudiado: el tejido adiposo expresa CYP19A1 y, a mayor adiposidad, mayor producción periférica de estrógenos. También elevan la actividad de la enzima la insulina, ciertas citocinas inflamatorias (como la interleucina 6 y el TNF-alfa), las gonadotropinas y el consumo de alcohol. La edad avanzada se asocia igualmente a una mayor expresión en el tejido adiposo.

¿La aromatasa tiene relación con la ginecomastia?

Puede tenerla. La ginecomastia se produce cuando los niveles de estrógenos son proporcionalmente altos frente a los de andrógenos en un varón. Una actividad aromatásica aumentada (por exceso de tejido adiposo, por ejemplo) favorece la conversión periférica de testosterona en estradiol, y ese desequilibrio puede contribuir al crecimiento del tejido mamario.

Referencias

1. Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular (SEBBM). Aromatasa. Moléculas de la vida.
2. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Prueba de estrógeno.
3. Endocrine Society. ¿Qué es el estrógeno?.
4. Santen RJ, Brodie H, Simpson ER, Siiteri PK, Brodie A. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target. Endocr Rev. 2009;30(4):343-375.