Análogo de GnRH

Qué es un análogo de GnRH

La GnRH nativa es un decapéptido (diez aminoácidos) que el hipotálamo libera de forma pulsátil hacia la hipófisis. Cada pulso estimula la secreción de LH y FSH, las dos gonadotropinas que gobiernan la función ovárica y testicular. Un análogo de GnRH es un análogo en sentido estricto: conserva el esqueleto peptídico de la hormona original pero incorpora sustituciones en posiciones concretas de la cadena para modificar su comportamiento farmacológico.

Conviene aclarar la nomenclatura: GnRH procede del inglés Gonadotropin-Releasing Hormone. En la literatura más antigua se emplea LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone), denominación que hoy se considera parcial porque la hormona también regula la secreción de FSH, no solo la de LH. Ambas siglas designan la misma molécula.

Base molecular de las modificaciones

La GnRH endógena tiene una vida media muy corta: unos pocos minutos en sangre, porque las peptidasas plasmáticas la degradan con rapidez. Para obtener un compuesto clínicamente útil es necesario proteger la molécula frente a esa degradación. Las sustituciones que se introducen suelen afectar a tres posiciones del decapéptido:

Posición 6, donde se reemplaza la glicina original por un D-aminoácido voluminoso que dificulta el acceso de las endopeptidasas al enlace peptídico adyacente. Posición 10, que en los agonistas más potentes pierde el aminoácido terminal y queda sustituida por una etilamida. Y en algunos antagonistas se modifican además las posiciones 1, 2 y 3 para alterar la geometría de unión al receptor.

El resultado son moléculas con una afinidad por el receptor hipofisario hasta 200 veces superior a la de la GnRH nativa y una vida media que se cuenta en horas, no en minutos.

Agonistas y antagonistas: dos vías hacia el mismo efecto

Los agonistas de GnRH se unen al receptor y lo activan, igual que la hormona natural. Administrados en forma pulsátil reproducirían la fisiología normal. Pero cuando se administran de forma continua (mediante inyecciones de depósito o implantes de liberación sostenida), el receptor permanece estimulado sin descanso y la célula hipofisaria responde retirándolo de su membrana. Ese fenómeno, la regulación a la baja o downregulation, deja a la hipófisis sorda a la señal de GnRH. Las gonadotropinas caen y, con ellas, la testosterona y los estrógenos.

Hay un matiz que importa en la clínica: antes de la supresión se produce un estímulo inicial transitorio (el llamado efecto flare), durante el cual las gonadotropinas y las hormonas sexuales suben brevemente. Ese pico puede durar entre una y tres semanas.

Los antagonistas toman el camino opuesto. Se unen al receptor pero no lo activan: ocupan el sitio de unión y bloquean el acceso de la GnRH endógena. La supresión es inmediata, sin fase de estimulación previa. Precisamente por evitar el efecto flare, los antagonistas fueron ganando terreno en determinados contextos clínicos.

Contextos clínicos de uso

Los análogos de GnRH se emplean en situaciones donde interesa reducir la producción de hormonas sexuales de forma controlada y reversible. La oncología hormonodependiente, la reproducción asistida y ciertas condiciones pediátricas como la pubertad precoz central constituyen los ámbitos principales. En cada caso, la elección entre agonista y antagonista, la formulación y la duración del bloqueo se ajustan al objetivo terapéutico concreto.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas GnRH?

Gonadotropin-Releasing Hormone, es decir, hormona liberadora de gonadotropinas. La sinónima LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) se sigue usando en textos más antiguos, pero GnRH es la denominación preferida porque refleja que la hormona regula tanto la LH como la FSH.

¿Un agonista de GnRH estimula o suprime las hormonas sexuales?

Las dos cosas, pero en momentos distintos. Durante los primeros días, estimula (efecto flare). A partir de la segunda o tercera semana, la estimulación continua provoca la retirada de los receptores de la membrana hipofisaria y las gonadotropinas caen. La supresión mantenida es el efecto buscado en la mayoría de las indicaciones.

¿Son lo mismo un análogo de GnRH y un análogo de LHRH?

Sí. GnRH y LHRH son nombres distintos para la misma hormona hipotalámica. Un análogo de LHRH y un análogo de GnRH designan el mismo tipo de compuesto.

¿La supresión que producen es permanente?

No. En la gran mayoría de los casos el efecto es reversible. Cuando se suspende la administración del análogo, los receptores hipofisarios se recuperan y el eje hipotálamo-hipófisis-gónada reanuda su funcionamiento habitual. El tiempo de recuperación varía según la duración del bloqueo y las características del paciente.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI), EE. UU. Definición de agonista de la hormona liberadora de gonadotropina. Diccionario de cáncer del NCI.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI), EE. UU. Definición de hormona liberadora de gonadotropina. Diccionario de cáncer del NCI.
3. MedlinePlus en español (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Examen de la respuesta de la LH a la GnRH: enciclopedia médica.
4. Instituto Nacional del Cáncer (NCI), EE. UU. Terapia hormonal para el cáncer de próstata.