Actinomicina D

Qué es la actinomicina D

La actinomicina D es un antibiótico cromopeptídico que pertenece a la familia de las actinomicinas, un grupo de compuestos producidos como metabolitos secundarios por bacterias filamentosas del suelo del género Streptomyces (en particular S. antibioticus y S. parvulus). Aunque originalmente se aisló por su actividad antibacteriana, su elevada toxicidad sobre células de mamífero impidió usarla como antiinfeccioso. Pronto se descubrió, en cambio, que esa misma toxicidad la convertía en un antineoplásico útil, y desde 1954 se incorporó a la oncología clínica como uno de los primeros quimioterápicos del repertorio moderno.

Es la única integrante del grupo de las actinomicinas con uso clínico extendido. La denominación común internacional adoptada por la Organización Mundial de la Salud para este compuesto es dactinomicina, nombre con el que aparece en las farmacopeas y en la etiqueta del medicamento. «Actinomicina D» y «dactinomicina» son, por tanto, dos nombres del mismo fármaco: el primero, la denominación química clásica heredada de la nomenclatura original de Waksman; el segundo, el nombre genérico oficial. En la literatura antigua aparece también como «actinomicina C1», una denominación química alternativa.

El nombre actinomicina procede del latín científico, formado a partir del griego ἀκτίς, ἀκτῖνος (aktís, aktînos), «rayo», y μύκης (mýkes), «hongo», con el sufijo químico -ina. La raíz aktís alude al aspecto radial de las colonias de Actinomyces, las bacterias filamentosas del suelo de las que en su día se aislaron estos compuestos. La letra D corresponde, en la serie original de Waksman, al orden alfabético de aislamiento: las primeras dos sustancias separadas en 1940 fueron las actinomicinas A y B; años después se identificaron la C y la D, y esta última resultó ser, con diferencia, la más interesante en clínica.

El descubrimiento de Waksman y Woodruff

La historia arranca en la Universidad de Rutgers, en Nueva Jersey, donde Selman A. Waksman dirigía desde los años treinta un programa pionero de búsqueda sistemática de sustancias antimicrobianas en microorganismos del suelo. En 1940, su estudiante de doctorado H. Boyd Woodruff aisló de un cultivo de Actinomyces antibioticus (nombre que más tarde se cambió por Streptomyces antibioticus) una sustancia con actividad bacteriostática y bactericida que ambos llamaron actinomicina. El trabajo se publicó ese mismo año en Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine.

La primera fracción separada se reveló impura. Mediante extracciones con éter de petróleo, Waksman y Woodruff demostraron que la actinomicina inicial era en realidad una mezcla de dos compuestos distintos, a los que llamaron actinomicina A y actinomicina B según sus propiedades. La A, pigmentada de naranja-rojo, era altamente bacteriostática; la B, incolora, mostraba más actividad bactericida que estática. Esos hallazgos abrieron la puerta a una sistemática de aislamiento que iría revelando, en los años siguientes, las actinomicinas C, D, X y otros congéneres, hasta sumar más de cuarenta variantes naturales descritas.

Hay un detalle que conviene recordar. La actinomicina fue el primer antibiótico aislado en el cribado de Waksman, anterior a la propia estreptomicina, descubrimiento por el que recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1952. Su utilidad antibacteriana resultó limitada por la toxicidad, pero el paso decisivo lo dio Sidney Farber en el Children's Hospital de Boston: en 1954 demostró que la actinomicina D era eficaz frente a varios tumores pediátricos, y muy en particular frente al tumor metastásico de Wilms. La Food and Drug Administration aprobó la dactinomicina como medicamento oncológico el 10 de diciembre de 1964, con el nombre comercial Cosmegen.

Estructura química

La actinomicina D es un cromopeptídico, es decir, un péptido unido a un grupo cromóforo. El cromóforo es una fenoxazinona, un sistema heterocíclico tricíclico planar y aromático que da al compuesto su característico color naranja intenso y, lo más importante, su capacidad de intercalarse entre las bases del ADN. A este cromóforo se unen, de forma simétrica, dos pentapéptidos cíclicos idénticos: cadenas cortas de cinco aminoácidos cerradas en forma de lactona.

La composición exacta del pentapéptido es lo que distingue a unas actinomicinas de otras. En la D, los cinco residuos forman una secuencia bien caracterizada que incluye treonina, D-valina, prolina, sarcosina y N-metilvalina. Esa identidad estructural en los dos pentapéptidos y la rigidez del cromóforo central permiten que la molécula adopte una conformación geométrica que encaja con notable precisión en el surco menor de la doble hélice de ADN. Ahí reside la base molecular de toda su actividad.

Mecanismo molecular

El modo de acción de la actinomicina D fue uno de los primeros ejemplos históricos de un fármaco que se entiende a nivel atómico. Tras el descubrimiento de la estructura del ADN por Watson y Crick en 1953, y de la idea de intercalación propuesta por Leonard Lerman en 1961, los trabajos posteriores demostraron que la molécula se inserta entre dos pares de bases consecutivos del ADN, con preferencia por secuencias ricas en guanina-citosina. El cromóforo de fenoxazinona se sitúa perpendicular al eje de la doble hélice, mientras que los dos pentapéptidos cíclicos quedan alojados en el surco menor, anclados por puentes de hidrógeno con los residuos de guanina.

Una vez intercalada, la molécula distorsiona localmente la estructura del ADN y bloquea físicamente el avance de la ARN polimerasa durante la fase de elongación de la transcripción. La síntesis de ARN se detiene, la producción de proteínas se interrumpe y la célula entra en parada del ciclo y, finalmente, en apoptosis. El efecto es más marcado sobre las células que están replicándose o transcribiendo activamente, lo que explica el sesgo hacia tejidos con alta tasa de proliferación, ya sean tumorales o sanos (médula ósea, mucosa digestiva, epitelio cutáneo).

Aplicaciones oncológicas

El perfil de uso de la actinomicina D ha cambiado poco en sesenta años. Ocupa un lugar reservado en oncología pediátrica y en algunos tumores raros del adulto, sobre todo en aquellos en que se ha demostrado una sensibilidad histórica notable al fármaco.

Las indicaciones aprobadas clásicas incluyen el tumor de Wilms o nefroblastoma, el rabdomiosarcoma, el sarcoma de Ewing, la enfermedad trofoblástica gestacional incluido el coriocarcinoma y determinados tumores germinales. En la mayoría de estos contextos se emplea en regímenes combinados con otros antineoplásicos. Su disponibilidad ha sido objeto, en los últimos años, de problemas intermitentes de suministro a escala internacional, lo que ha condicionado en algunos países la elección del fármaco frente a alternativas equivalentes.

Diferenciación con otras actinomicinas y con la dactinomicina

El grupo de las actinomicinas reúne en la actualidad más de cuarenta moléculas naturales caracterizadas, todas con la misma arquitectura básica (cromóforo de fenoxazinona y dos pentapéptidos cíclicos) y diferencias en los aminoácidos que componen los pentapéptidos. Las primeras descritas, A y B, no llegaron al uso clínico. La actinomicina C, llamada también cactinomicina, tuvo un uso muy limitado y hoy es prácticamente histórica. La D es la única con un papel asistencial consolidado.

El caso de la dactinomicina merece nota aparte. No se trata de una molécula distinta, sino del mismo compuesto bajo otro nombre. Cuando la Organización Mundial de la Salud impulsó el sistema de denominaciones comunes internacionales (DCI) para los principios activos, propuso dactinomicina como nombre genérico oficial de la actinomicina D, en un esfuerzo por unificar la nomenclatura entre químicos y farmacólogos. Los dos términos coexisten desde entonces: actinomicina D predomina en química y biología molecular; dactinomicina, en farmacia, prescripción y registro sanitario.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre actinomicina D?

La voz «actinomicina» se forma con el griego ἀκτίς, ἀκτῖνος (aktís, «rayo»), por la apariencia radial de las colonias de Actinomyces, las bacterias filamentosas del suelo, y μύκης (mýkes, «hongo»), con el sufijo químico -ina. La letra D corresponde al orden alfabético de aislamiento dentro del grupo: las primeras fueron la A y la B, separadas por Waksman y Woodruff en 1940; la C y la D se identificaron en años posteriores.

¿Es lo mismo actinomicina D que dactinomicina?

Sí, son nombres distintos del mismo principio activo. «Actinomicina D» es la denominación química clásica, surgida de la nomenclatura original de Waksman. «Dactinomicina» es la denominación común internacional (DCI), el nombre genérico oficial adoptado por la Organización Mundial de la Salud, y es la que figura en las farmacopeas y en las etiquetas del medicamento. Ambas referencias son intercambiables.

¿Quién descubrió la actinomicina D?

El grupo de las actinomicinas fue aislado por primera vez en 1940 por Selman A. Waksman y su estudiante H. Boyd Woodruff, en la Universidad de Rutgers, a partir de cultivos de Actinomyces antibioticus. La actinomicina D específicamente se aisló como variante purificada años después. Su uso clínico antitumoral lo introdujo Sidney Farber, en el Children's Hospital de Boston, en 1954.

¿Cómo actúa la actinomicina D?

La molécula se intercala entre las bases del ADN, con preferencia por secuencias ricas en guanina-citosina, y se ancla en el surco menor de la doble hélice. Esa unión bloquea el avance de la ARN polimerasa, detiene la transcripción y, en consecuencia, la síntesis de proteínas. La célula entra entonces en parada del ciclo celular y, si la exposición es prolongada, en apoptosis. Es una de las primeras moléculas en las que se entendió la actividad antitumoral en términos atómicos.

¿Sigue usándose hoy en oncología?

Sí. Forma parte de los regímenes estándar de oncología pediátrica para el tumor de Wilms, el rabdomiosarcoma y el sarcoma de Ewing, y se emplea también en la enfermedad trofoblástica gestacional. Su uso lleva más de seis décadas en clínica, y aunque la oncología moderna ha incorporado fármacos mucho más selectivos, en estas indicaciones concretas la actinomicina D mantiene una posición consolidada.

Referencias

1. National Library of Medicine, LiverTox. Dactinomycin.
2. American Chemical Society, National Historic Chemical Landmarks. Selman Waksman and Antibiotics.
3. Waksman SA, Woodruff HB. Bacteriostatic and Bactericidal Substances Produced by a Soil Actinomyces. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1940.
4. Asociación Española de Pediatría, Pediamécum. Actinomicina-D.