Sarcoma de Ewing

Qué es el sarcoma de Ewing

Bajo la denominación de sarcoma de Ewing se reúne hoy un grupo de tumores malignos de células pequeñas, redondas y poco diferenciadas, ligados todos ellos por un patrón genético común: la fusión del gen EWSR1 con un miembro de la familia ETS de factores de transcripción, mayoritariamente FLI1. Esa firma molecular es la que permite agrupar entidades que durante décadas se consideraron distintas: el sarcoma de Ewing clásico del hueso, su variante extraesquelética y, en su momento, el tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET). En la clasificación de tumores óseos y de partes blandas de la Organización Mundial de la Salud (edición de 2020) figura bajo el capítulo de sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas de hueso y tejido blando.

El nombre del tumor es un epónimo: rinde homenaje a su descriptor y no aporta información sobre el tejido de origen, cuestión que tardó décadas en aclararse y que sigue debatiéndose en parte. La forma habitual del término en español, sarcoma de Ewing, se utiliza con preferencia frente al calco anglosajón Ewing’s sarcoma; ambas designan la misma entidad. La variante extraósea, históricamente llamada sarcoma de Ewing extraesquelético, comparte la misma alteración molecular y un comportamiento clínico paralelo.

Origen histórico: James Ewing y el «endothelioma» del Memorial Hospital

James Ewing (1866-1943), catedrático de Patología en el Cornell University Medical College y patólogo consultor del Memorial Hospital for Cancer de Nueva York, presentó la entidad ante la New York Pathological Society en 1921, en una comunicación titulada Diffuse endothelioma of bone. El caso inaugural fue el de una niña de catorce años con un tumor del radio que en un primer momento se interpretó como un osteosarcoma. La sospecha de Ewing fue, sin embargo, que la lesión tenía un origen distinto: pensó que las células nacían del endotelio de los vasos óseos, lo que justificó el nombre original, y poco después modificó la denominación a endothelial myeloma al considerar más compleja la histología.

Durante los años siguientes proliferaron los nombres alternativos: periteloma, mieloma endotelial, sarcoma reticular, sarcoma intramedular. Para evitar la confusión nosológica, el patólogo francés Charles Oberling propuso en 1928 unificar todos esos términos bajo la denominación de sarcoma de Ewing, sin comprometerse con una hipótesis concreta sobre la célula de origen. La propuesta cuajó. El epónimo se consolidó y la entidad pasó a ocupar capítulo propio en los grandes tratados de oncología ósea a partir de los años cuarenta. La hipótesis endotelial fue abandonada con el tiempo; el origen exacto, probablemente mesenquimal primitivo con cierta diferenciación neuroectodérmica, sigue siendo objeto de discusión.

Bases moleculares: la fusión EWSR1-FLI1

La firma genética del sarcoma de Ewing es una traslocación cromosómica recíproca que aproxima dos genes situados originalmente en cromosomas distintos. La forma canónica, descrita en 1992, es la t(11;22)(q24;q12), que une el gen EWSR1 del cromosoma 22 con el gen FLI1 del cromosoma 11. El resultado es una proteína de fusión EWSR1-FLI1 con actividad de factor de transcripción aberrante, capaz de modificar el patrón de expresión génica de la célula y de dirigir su transformación. Esta fusión se encuentra en torno al 85% de los casos.

El 15% restante se reparte entre fusiones alternativas del mismo gen EWSR1 con otros miembros de la familia ETS de factores de transcripción: EWSR1-ERG (t(21;22)), EWSR1-ETV1, EWSR1-ETV4, EWSR1-FEV. Junto a ellas se han descrito un pequeño grupo de tumores morfológicamente parecidos pero con alteraciones distintas, como las reordenaciones del gen CIC o las alteraciones del gen BCOR. La revisión de la Organización Mundial de la Salud en 2020 los separó del sarcoma de Ewing clásico, al considerarlos entidades nosológicas distintas pese a su semejanza histológica. Esta distinción tiene valor diagnóstico: la respuesta al tratamiento y el pronóstico no son superponibles.

Una particularidad del sarcoma de Ewing es la escasa carga de mutaciones somáticas adicionales. A diferencia de otros tumores sólidos, en los que coexisten decenas de alteraciones genéticas, aquí la fusión EWSR1-FLI1 actúa como acontecimiento oncogénico dominante. Esta sencillez molecular ha hecho del tumor un modelo de estudio para entender cómo un único gen de fusión puede reprogramar el destino celular.

Localización y patrón epidemiológico

Es un tumor raro. Orphanet sitúa su incidencia anual en torno a un caso por cada 312.500 niños menores de quince años. Se trata, junto con el osteosarcoma, del tumor óseo maligno primario más frecuente de la edad pediátrica, y ambos comparten la franja de edad: aparece entre los 5 y los 30 años, con un pico marcado entre los 12 y los 18. Es algo más frecuente en varones y muestra una distribución racial heterogénea: la incidencia es notablemente más baja en poblaciones africanas y asiáticas que en europeas y americanas de origen europeo, una observación cuya base biológica aún se investiga.

La localización clásica es la diáfisis o la metáfisis de los huesos largos de las extremidades (fémur, tibia, húmero) y, sobre todo, la pelvis, que concentra alrededor del 30% de los casos. La pared torácica (costillas, omoplato) y la columna vertebral son otras localizaciones frecuentes. La variante extraesquelética se sitúa con preferencia en partes blandas de tronco, extremidades inferiores y región paravertebral, y suele presentarse en pacientes algo mayores. El pulmón es el primer territorio de metástasis, seguido del propio hueso y la médula ósea.

Diferenciación con otros tumores de células pequeñas y redondas

Osteosarcoma. Comparte edad de aparición y predilección por los huesos largos, pero su patrón histológico es muy distinto: el osteosarcoma produce matriz ósea (osteoide), mientras que el sarcoma de Ewing está formado por células pequeñas, redondas y desnudas de cualquier matriz extracelular específica. La imagen radiológica también difiere: el osteosarcoma genera reacciones periósticas más agresivas y formación de hueso nuevo desorganizado.

Rabdomiosarcoma. Comparte la población pediátrica y la apariencia de células pequeñas y redondas en algunos subtipos, pero su origen es el músculo estriado y su firma molecular es distinta (fusiones PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1 en la forma alveolar). La inmunohistoquímica distingue ambas entidades con facilidad.

Linfoma óseo y neuroblastoma. Pueden presentar morfología parecida en el examen óptico, sobre todo cuando la diseminación medular del neuroblastoma se manifiesta con dolor óseo en niños. Los marcadores inmunohistoquímicos y la presencia o ausencia de fusiones EWSR1 resuelven la ambigüedad.

Sarcomas Ewing-like con fusiones CIC o BCOR. Comparten la apariencia de pequeñas células redondas y, en parte, los marcadores inmunohistoquímicos. Su separación del sarcoma de Ewing clásico es reciente y tiene implicaciones de tratamiento y pronóstico, según reconoce la Organización Mundial de la Salud desde 2020.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama así?

Por el patólogo estadounidense James Ewing, que presentó la entidad a la New York Pathological Society en 1921 con el nombre original de diffuse endothelioma of bone. El epónimo lo acuñó seis años después el patólogo francés Charles Oberling para unificar la maraña de denominaciones que habían surgido tras la descripción inicial. El uso definitivo de la voz «sarcoma» se impuso pese a que Ewing nunca llegó a estar del todo seguro de cuál era el tejido de origen.

¿A qué edad aparece con más frecuencia?

Entre los 12 y los 18 años. Aunque puede presentarse desde la primera infancia hasta los 30 años, el pico de incidencia se concentra en la pubertad y la adolescencia. En adultos por encima de los 30 años es raro. Esta franja de edad lo coloca, junto con el osteosarcoma, entre las neoplasias óseas más características del paciente joven.

¿Es hereditario?

En la inmensa mayoría de los casos no. La traslocación EWSR1-FLI1 es un acontecimiento somático: ocurre en una célula concreta del organismo y no se transmite a la descendencia. La historia familiar de cáncer no suele aparecer en los pacientes con sarcoma de Ewing, en contraste con lo que sucede con otros sarcomas asociados a síndromes hereditarios. Estudios recientes han identificado variantes germinales en algunos genes (FANCC, entre otros) con asociación estadística, pero el peso de los factores hereditarios es marginal frente al carácter esporádico de la enfermedad.

¿En qué se diferencia del osteosarcoma?

Coinciden en la edad de presentación y en localizarse en huesos largos, pero ahí terminan los parecidos. El osteosarcoma deriva del osteoblasto y fabrica matriz ósea anómala, visible en la histología y reconocible en la imagen radiológica. El sarcoma de Ewing está formado por células pequeñas y redondas sin esa capacidad de producir hueso. La traslocación EWSR1-FLI1 es exclusiva del sarcoma de Ewing y no aparece en el osteosarcoma.

¿Puede aparecer en tejidos blandos?

Sí, aunque es minoritario. La variante extraesquelética representa una pequeña fracción del total y suele presentarse en pacientes algo mayores que la forma ósea. Las localizaciones más frecuentes son la pared torácica, la región paravertebral, el retroperitoneo, las nalgas y las extremidades inferiores. Su firma molecular es idéntica a la de la forma ósea, lo que justifica el nombre y el abordaje conjunto.

Referencias

1. National Cancer Institute. Tratamiento del sarcoma de Ewing (PDQ). Versión para pacientes.
2. MedlinePlus en español, National Library of Medicine. Sarcoma de Ewing.
3. Orphanet. Sarcoma de Ewing esquelético (ORPHA:319).
4. National Cancer Institute, PDQ. Tratamiento del sarcoma de Ewing y los sarcomas indiferenciados de células redondas pequeñas (versión para profesionales). Clasificación WHO 2020.