Actinomicina B

Qué es la actinomicina B

Bajo este nombre se designa una de las dos primeras sustancias purificadas del extracto que Waksman y Woodruff aislaron en 1940 a partir de cultivos de Actinomyces antibioticus (hoy Streptomyces antibioticus). El extracto original, al que llamaron actinomicina, resultó ser una mezcla heterogénea. Mediante particionado con éter de petróleo, los autores consiguieron separarla en dos compuestos químicamente distintos: una fracción pigmentada de color naranja-rojo, soluble en agua y muy activa frente a bacterias grampositivas, que llamaron actinomicina A; y una fracción incolora, soluble en éter de petróleo pero insoluble en agua, con propiedades bactericidas más marcadas que bacteriostáticas, a la que dieron el nombre de actinomicina B.

Como toda la familia, la actinomicina B comparte la arquitectura general del grupo: un cromóforo central de fenoxazinona al que se anclan dos pentapéptidos cíclicos en disposición simétrica. Lo que la distingue de sus congéneres es la composición concreta de esos pentapéptidos. La sustitución de algún aminoácido por otro cambia el comportamiento físico-químico de la molécula (solubilidad, color, afinidad por el ADN) y, con ello, su perfil de actividad biológica. Es la misma lógica que explica por qué la actinomicina D resulta clínicamente útil mientras que la B no lo es.

La etimología del nombre coincide con la del resto del grupo. La voz «actinomicina» se forma a partir del griego ἀκτίς, ἀκτῖνος (aktís, aktînos), «rayo», y μύκης (mýkes), «hongo», con el sufijo químico -ina. Alude a las colonias radiales de los actinomicetos, las bacterias filamentosas productoras. La letra B es simplemente el segundo lugar en la serie histórica de aislamiento de Waksman.

El descubrimiento de 1940

El contexto importa. A finales de los años treinta, Waksman dirigía en la Universidad de Rutgers, en Nueva Jersey, un programa pionero de cribado sistemático de microorganismos del suelo en busca de sustancias con actividad antibiótica. Esa metodología, deliberada y estructurada, marcaba un cambio de paradigma frente al descubrimiento casi accidental de la penicilina por Fleming una década antes.

El primer fruto del programa llegó en 1940 cuando H. Boyd Woodruff, entonces estudiante de doctorado, aisló de un cultivo de Actinomyces antibioticus una sustancia con notable actividad antimicrobiana. Waksman y Woodruff publicaron sus resultados en Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, separando el extracto en las dos fracciones A y B. La importancia simbólica del hallazgo fue mayor que su impacto terapéutico inmediato: por primera vez se demostraba que el cribado dirigido funcionaba, y eso abrió la puerta a los descubrimientos posteriores de estreptomicina, neomicina, cloranfenicol y casi todos los antibióticos clásicos de mediados de siglo.

Diferencia química y propiedades

La actinomicina B, según las propiedades descritas por sus descubridores, es incolora, lipófila, soluble en éter y en éter de petróleo, soluble con dificultad en alcohol e insoluble en agua. Esa diferencia de solubilidad es la que permite separarla mediante particionado de la actinomicina A, que es marcadamente hidrófila. En el plano biológico, mostró una bacteriostasia más débil que la A pero una capacidad bactericida más marcada, sobre todo frente a microorganismos grampositivos.

Como ocurre con todas las actinomicinas, su actividad biológica procede de la unión al ADN y de la inhibición de la transcripción. La intercalación del cromóforo de fenoxazinona entre las bases nucleotídicas y la ocupación del surco menor del ADN por los pentapéptidos cíclicos bloquean el avance de la ARN polimerasa, con la consiguiente parada de la síntesis de ARN. Ese mecanismo, no selectivo entre célula bacteriana y célula eucariota, es lo que da al grupo entero su perfil de toxicidad.

Por qué no llegó al uso clínico

El problema fue, desde el principio, la toxicidad. Aunque la actividad antimicrobiana de las actinomicinas era notable, la cantidad necesaria para frenar la infección quedaba próxima a la que resultaba tóxica para el animal de experimentación. Waksman mismo lo reconocía en su discurso de aceptación del Premio Nobel en 1952: la actinomicina era demasiado tóxica para utilizarla como antiinfeccioso en seres humanos. El interés práctico del grupo se reorientó pronto hacia su uso antitumoral, terreno en el que el margen entre eficacia y toxicidad resulta manejable.

De esa reorientación se benefició la D, aislada años más tarde y con un perfil bioquímico mejor caracterizado. La actinomicina B, en cambio, quedó al margen del desarrollo clínico: nunca se la consideró una candidata terapéutica seria, ni como antibacteriano ni como antitumoral. Hoy se conserva en la literatura como un marcador histórico, un nombre que sobrevive en el manual de microbiología y en los textos de historia de la farmacología.

Diferenciación con la actinomicina D

Las dos comparten la arquitectura química del grupo: cromóforo de fenoxazinona y dos pentapéptidos cíclicos. Las diferencias residen en la composición concreta de los pentapéptidos, lo que cambia la polaridad de la molécula, sus propiedades de solubilidad y, en último término, su perfil farmacológico.

El destino clínico de cada una es lo que más las separa. La actinomicina B es un compuesto histórico, descrito en la fase inicial del programa de Waksman y nunca incorporado al arsenal terapéutico. La actinomicina D es, por el contrario, la única integrante del grupo con uso clínico vigente, comercializada como dactinomicina y empleada en regímenes de oncología pediátrica para el tumor de Wilms, el rabdomiosarcoma o el sarcoma de Ewing, entre otros tumores.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre actinomicina B?

La voz «actinomicina» se forma con el griego ἀκτίς, ἀκτῖνος (aktís, «rayo»), por la apariencia radial de las colonias de Actinomyces, las bacterias filamentosas del suelo, y μύκης (mýkes, «hongo»), con el sufijo químico -ina. La letra B corresponde al orden histórico: fue el segundo compuesto separado del extracto original por Waksman y Woodruff, tras la actinomicina A.

¿Por qué no se usa hoy la actinomicina B?

Por toxicidad. Como el resto del grupo en su forma original, la actinomicina B resultó demasiado tóxica para utilizarla como antibiótico sistémico en seres humanos, y nunca llegó a desarrollarse como agente antitumoral. La única integrante del grupo que sí encontró nicho clínico fue la actinomicina D, que se sigue empleando en oncología.

¿Quién descubrió la actinomicina B?

Selman A. Waksman y su estudiante de doctorado H. Boyd Woodruff, en la Universidad de Rutgers (Nueva Jersey), en 1940. La aislaron como una de las dos fracciones del extracto original obtenido a partir de cultivos de Actinomyces antibioticus, junto con la actinomicina A.

¿Es lo mismo actinomicina B que actinomicina D?

No. Ambas pertenecen al grupo de las actinomicinas y comparten la arquitectura química básica (cromóforo de fenoxazinona y dos pentapéptidos cíclicos), pero son moléculas distintas, con pentapéptidos de composición diferente y propiedades muy distintas. La B es un compuesto histórico sin uso clínico; la D es el principio activo de la dactinomicina, fármaco antineoplásico empleado en oncología pediátrica.

Referencias

1. Waksman SA, Woodruff HB. Bacteriostatic and Bactericidal Substances Produced by a Soil Actinomyces. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 1940.
2. American Chemical Society, National Historic Chemical Landmarks. Selman Waksman and Antibiotics.
3. Journal of Biological Chemistry, Classic Reprint. Selman Waksman: the Father of Antibiotics.
4. Nature, Scientific Reports. Discovery of actinomycin L, a new member of the actinomycin family of antibiotics.