Acido valproico

Qué es el ácido valproico

Químicamente, el ácido valproico (ácido 2-propilpentanoico) es un ácido graso ramificado de cadena corta, derivado del ácido valérico. El nombre procede de la planta Valeriana officinalis, de cuyas raíces se aisló el ácido valérico por primera vez en el siglo XIX: valeriana remite al latín valere, "estar sano", porque la planta se empleaba desde la Antigüedad con fines sedantes. La molécula se presenta bajo distintas formas salinas: el valproato sódico y el valproato de magnesio son las más habituales en la práctica clínica, y todas ellas comparten el mismo principio activo.

Su espectro terapéutico abarca crisis de ausencia, crisis mioclónicas, crisis tónico-clónicas generalizadas y crisis parciales. Fuera de la neurología, la psiquiatría lo incorporó como eutimizante en el trastorno bipolar a partir de 1995, y un año después se autorizó también su uso profiláctico frente a la migraña. Pocas moléculas antiepilépticas cubren un rango de indicaciones tan amplio.

Del disolvente al anticonvulsivo: un hallazgo accidental

Beverly S. Burton sintetizó el ácido valproico en 1882 como parte de una investigación sobre derivados del ácido propilacético. La molécula, líquida a temperatura ambiente, no despertó interés farmacológico y acabó relegada al uso como disolvente orgánico en laboratorios. Permaneció casi un siglo en esa función auxiliar.

En 1962, Pierre Eymard, doctorando en el laboratorio de George Carraz en la Escuela de Medicina y Farmacia de Grenoble, estaba ensayando las propiedades anticonvulsivas de una serie de derivados de la quelina. Necesitaba un vehículo lipófilo para disolver aquellos compuestos insolubles en agua y empleó ácido valproico, como era práctica habitual. Todos los compuestos mostraron actividad anticonvulsiva, lo cual resultaba sospechoso. El control decisivo se hizo con el disolvente solo, que protegió a las ratas frente a las convulsiones inducidas por pentilentetrazol con la misma eficacia. Carraz publicó los hallazgos en 1963. Francia autorizó el fármaco en 1967 y Estados Unidos lo hizo en 1978.

Acción sobre el GABA y los canales iónicos

El mecanismo de acción del ácido valproico no se conoce por completo, algo que sigue siendo objeto de investigación activa más de seis décadas después de su descubrimiento. Lo que se sabe con razonable certeza es que actúa por varias vías simultáneas. Inhibe la GABA-transaminasa (la enzima que degrada el GABA), con lo que aumenta la concentración de este neurotransmisor inhibidor en la sinapsis. También estimula la ácido glutámico descarboxilasa, que es la enzima encargada de sintetizar GABA.

Hay un componente adicional que comparte con la fenitoína y la carbamazepina: el bloqueo de los canales iónicos de sodio dependientes de voltaje, lo que impide los disparos neuronales repetitivos de alta frecuencia. Se le atribuyen además efectos sobre los canales de calcio tipo T (relevantes en las crisis de ausencia) y una capacidad de modular la excitación mediada por los receptores de N-metil-D-aspartato. Esta acción multidiana explica en parte su amplitud de espectro, pero también hace difícil atribuir su eficacia clínica a un único mecanismo molecular.

En los últimos años ha cobrado interés un efecto del ácido valproico ajeno a la epilepsia: su capacidad de inhibir las histona desacetilasas, enzimas que regulan la expresión génica mediante modificaciones epigenéticas. Esta propiedad se investiga en oncología experimental y en modelos de enfermedades neurodegenerativas, sin que por ahora se hayan traducido en indicaciones clínicas aprobadas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "ácido valproico"?

De Valeriana officinalis. El ácido valérico, presente en las raíces de esta planta, da nombre a toda la familia de derivados, y el prefijo val- se conservó para designar al ácido 2-propilpentanoico cuando fue sintetizado en el laboratorio. Valeriana, a su vez, procede del latín valere ("tener salud, estar fuerte"), en alusión a los usos medicinales tradicionales de la planta.

¿Es lo mismo el ácido valproico que el valproato?

Sí y no. El ácido valproico es la forma ácida libre de la molécula. El valproato sódico y el valproato de magnesio son sus sales, que se emplean para facilitar la formulación en comprimidos o soluciones. Una vez absorbidas, todas las formas se disocian y generan el mismo ion valproato en la sangre. En la práctica clínica los términos suelen usarse indistintamente, lo cual es razonable desde el punto de vista farmacológico.

¿Por qué se considera un hallazgo por serendipia?

Porque nadie buscaba un fármaco cuando Burton lo sintetizó en 1882; su propósito era estudiar reacciones orgánicas de ácidos grasos. Y cuando ochenta años después Eymard lo usó en Grenoble, lo hizo como disolvente de otras moléculas que sí se estaban testando como anticonvulsivos. Que el vehículo fuera más activo que las sustancias disueltas en él es un caso clásico de descubrimiento accidental.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Ácido valproico.
2. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). Valproic Acid - StatPearls.
3. Manual MSD (versión para profesionales). Medicamentos anticonvulsivos.
4. López-Muñoz, F. et al. The remarkable story of valproic acid. The Lancet Neurology, 2016.