Selexipag

Qué es el selexipag

El selexipag (código ATC B01AC27) representa un cambio de paradigma dentro de la vía terapéutica de la prostaciclina en la HAP. Durante décadas, los fármacos que actuaban sobre esta vía eran análogos estructurales de la PGI₂: el epoprostenol, el iloprost, el treprostinil. Todos comparten una arquitectura molecular derivada de los ácidos grasos y, aunque eficaces, arrastran limitaciones de estabilidad, vías de administración complejas o efectos inespecíficos sobre otros receptores prostanoides.

El selexipag nació de un programa de química medicinal que buscaba deliberadamente moléculas capaces de activar el receptor IP sin ser prostanoides. La estructura resultante, centrada en un núcleo de difenilpirazina, carece de parecido con la prostaciclina. Es un profármaco: tras la administración oral, la carboxilesterasa 1 hepática lo hidroliza y genera el metabolito activo ACT-333679 (también denominado MRE-269), unas 37 veces más potente que la molécula original en la activación del receptor IP.

Mecanismo de acción y selectividad por el receptor IP

Tanto el selexipag como su metabolito activo se unen selectivamente al receptor IP de prostaciclina sin activar de forma significativa los receptores EP1, EP2, EP3, DP o FP. Esta selectividad tiene una consecuencia práctica: los efectos farmacológicos se circunscriben a la vasodilatación pulmonar, la inhibición de la agregación plaquetaria y la acción antiproliferativa sobre las células musculares lisas vasculares. Los prostanoides clásicos, al interactuar con varios receptores, pueden inducir efectos que van más allá de los deseados (broncoconstricción mediada por EP3, por ejemplo).

La activación del receptor IP eleva los niveles de AMPc intracelular. Ese aumento relaja el músculo liso de las arterias pulmonares, reduce la resistencia vascular y, en la plaqueta, frena la agregación. Los datos preclínicos también apuntan a un efecto antifibrótico sobre la pared vascular pulmonar remodelada, aunque este aspecto resulta difícil de cuantificar en la práctica clínica.

El ensayo GRIPHON y la evidencia clínica

La evidencia principal del selexipag procede del ensayo GRIPHON, publicado en el New England Journal of Medicine en 2015 por Sitbon y colaboradores. Es el mayor estudio controlado realizado con un agonista del receptor IP: incluyó 1.156 pacientes con HAP y tuvo una duración media de seguimiento de un año y medio. El criterio principal fue un desenlace compuesto de morbimortalidad que incluía muerte, hospitalización por empeoramiento de la HAP, inicio de prostaciclinas parenterales u oxigenoterapia, y trasplante pulmonar. El selexipag redujo ese criterio compuesto en un 40 % frente al placebo.

No se alcanzó, en cambio, una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad por todas las causas analizada de forma aislada. La mayoría de los pacientes del estudio ya recibían terapia de base con antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, o ambos. El dato relevante es que el beneficio del selexipag se mantuvo incluso cuando se añadía a esa doble terapia de fondo.

Diferenciación con los prostanoides

La confusión entre el selexipag y los prostanoides (epoprostenol, iloprost, treprostinil) es frecuente porque todos actúan sobre la misma vía. Conviene aclarar que el selexipag no es un análogo de la prostaciclina. Su estructura química no guarda relación con la de los ácidos grasos prostanoideos; de hecho, se desarrolló expresamente para evitar las limitaciones farmacológicas que acompañan a los prostanoides. Se toma por vía oral, en comprimidos, dos veces al día, sin necesidad de bombas de infusión, catéteres ni nebulizadores.

Los efectos adversos más habituales (cefalea, diarrea, dolor mandibular, náuseas) reflejan la activación del receptor IP en otros territorios vasculares y comparten perfil con los de los prostanoides, lo cual no sorprende dado que el mecanismo final es el mismo. La titulación se realiza de forma gradual, incrementando la dosis en escalones semanales o bisemanales, hasta encontrar la dosis máxima tolerada por cada paciente.

Preguntas frecuentes

¿Es el selexipag un prostanoide?

No. Actúa sobre el mismo receptor que la prostaciclina y sus análogos, pero su estructura molecular es completamente diferente. Pertenece a la familia de las difenilpirazinas, no a la de los ácidos grasos prostanoideos.

¿Qué es un profármaco y por qué importa en este caso?

Un profármaco es una molécula que necesita ser transformada por el organismo para volverse activa. El selexipag se administra por vía oral y, al llegar al hígado, la enzima carboxilesterasa 1 lo convierte en su metabolito activo (ACT-333679), que es el verdadero responsable de activar el receptor IP. Esta conversión hepática permite que el fármaco se administre cómodamente en comprimidos.

¿Puede combinarse con otros fármacos para la hipertensión arterial pulmonar?

Sí. El ensayo GRIPHON demostró beneficio del selexipag incluso en pacientes que ya recibían antagonistas del receptor de endotelina e inhibidores de fosfodiesterasa tipo 5, lo que ha respaldado su uso como tercer escalón en la terapia combinada de la HAP.

Referencias

1. AEMPS. Informe de posicionamiento terapéutico: selexipag en hipertensión arterial pulmonar.
2. Sitbon O et al. Selexipag for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2015; 373: 2522-2533.
3. Revista Española de Cardiología. Estrategias terapéuticas actuales en hipertensión arterial pulmonar (2010).
4. Vademecum. Selexipag: informe de posicionamiento terapéutico.