DICCIONARIO MÉDICO
Optogenética
La optogenética es una técnica de investigación biomédica que combina métodos genéticos y ópticos para activar o silenciar con luz, en cuestión de milisegundos, células concretas de un tejido vivo, casi siempre neuronas. Para conseguirlo se introduce en esas células el gen de una proteína fotosensible, de origen microbiano o sintético, de modo que solo ellas respondan cuando se las ilumina con la longitud de onda adecuada. Sigue siendo, ante todo, una herramienta de laboratorio: los tesauros biomédicos la clasifican entre las técnicas de investigación y ninguna terapia basada en ella ha obtenido todavía autorización para su uso asistencial ordinario. La Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos la define como la combinación de métodos genéticos y ópticos para controlar, con precisión temporal, acontecimientos específicos en células seleccionadas de un sistema biológico intacto y en funcionamiento. Su tesauro de descriptores médicos la incorporó en 2013 y la clasifica entre las técnicas de investigación, no entre los procedimientos terapéuticos. Su terreno natural ha sido la investigación del sistema nervioso, donde sirve para comprobar qué papel causal tiene un tipo concreto de neurona en el funcionamiento de un circuito o en una conducta. Dos elementos forman el nombre. El primero, opto-, procede del griego ὀπτικός (optikós), 'relativo a la visión', que pasó al español a través del latín medieval opticus; aquí alude a la luz, que hace de interruptor. El segundo remite a la genética, porque la célula solo responde a la luz si antes ha recibido un gen ajeno. La palabra inglesa optogenetics apareció por primera vez en 2006, en una breve revisión de The Journal of Neuroscience firmada por Karl Deisseroth (profesor de Bioingeniería y Psiquiatría en la Universidad de Stanford), Gero Miesenböck y otros cuatro autores. En español se fijó la forma optogenética, que es la que recoge el vocabulario de descriptores en ciencias de la salud de la Biblioteca Virtual en Salud. Todo descansa sobre una familia de proteínas de membrana con la que muchos microorganismos captan la luz: las rodopsinas microbianas, llamadas también de tipo I. Igual que la rodopsina de los bastones, llevan unido un cromóforo derivado de la vitamina A, el retinal, que cambia de forma al absorber un fotón. Lo que ocurre a continuación es distinto. Muchas de estas proteínas no ponen en marcha una cascada de señales dentro de la célula, sino que son en sí mismas un canal iónico o una bomba iónica: la luz mueve iones a través de la membrana sin intermediarios. Entre 2002 y 2003, el grupo de Georg Nagel, Peter Hegemann y Ernst Bamberg identificó en Chlamydomonas reinhardtii, un alga verde unicelular, dos genes que codificaban canales abiertos directamente por la luz. Los llamaron canalrodopsina-1 y canalrodopsina-2. Al expresar la segunda en células renales humanas y de otros mamíferos observaron que la iluminación despolarizaba la membrana con intensidad, y ellos mismos sugirieron que podría servir para excitar con luz cualquier otra célula. Para que responda un único tipo celular, el gen de la opsina se introduce acompañado de un promotor que solo se activa en esas células. El vehículo suele ser un vector viral (en los ensayos en retina se han empleado virus adenoasociados), aunque en investigación también se trabaja con animales transgénicos que ya portan la opsina en su genoma. La luz llega después desde un láser o un diodo LED, a menudo a través de una fibra óptica implantada. Las células que no tienen la opsina no se enteran del estímulo. Esa combinación resolvía un problema antiguo de la neurofisiología. La estimulación eléctrica no distingue entre poblaciones de neuronas, y los fármacos actúan demasiado despacio para seguir el ritmo de la actividad cerebral; con la luz, los canales se abren y se cierran en milisegundos, y el efecto desaparece en cuanto se apaga. Las opsinas se agrupan por el efecto que producen sobre la célula. Las excitadoras son sobre todo canalrodopsinas, que dejan pasar cationes, despolarizan la membrana y pueden desencadenar un potencial de acción. La canalrodopsina-2 responde a la luz azul, con su máximo de absorción hacia los 480 nanómetros. Existen variantes desplazadas hacia el rojo; una de ellas, ChrimsonR, se activa con luz ámbar de unos 590 nanómetros. Silenciar una neurona exige lo contrario: hiperpolarizar su membrana. La primera herramienta para ello fue la halorrodopsina, una bomba que introduce cloruro en la célula y procede de arqueas que viven en medios muy salinos; responde a la luz amarilla (en torno a 570 nanómetros) y su eficacia en neuronas se publicó en 2007. Después se sumaron bombas de protones emparentadas con la bacteriorrodopsina y canales selectivos de aniones, y se estudian otras, como las bombas de sodio. Si una misma neurona expresa una opsina excitadora y otra inhibidora sensibles a colores diferentes, se puede encender y apagar con dos luces distintas. Un tercer grupo no mueve iones. Son proteínas que, al iluminarse, activan una enzima o encienden la expresión de un gen, y permiten intervenir en la señalización interna de la célula en lugar de en su excitabilidad eléctrica. En 2005, Edward Boyden, Feng Zhang, Ernst Bamberg, Georg Nagel y Karl Deisseroth demostraron en Nature Neuroscience que la canalrodopsina-2, expresada en neuronas de mamífero, permitía controlar su disparo con luz en una escala de milisegundos. Desde entonces la técnica se ha aplicado al estudio de los circuitos táctiles, visuales, auditivos y olfativos, y a modelos animales de enfermedades neurológicas. Fuera del sistema nervioso se ha usado para controlar con luz el latido de células musculares cardíacas. Fue en la retina donde la técnica dio el salto a la clínica. En mayo de 2021, un equipo internacional dirigido por José-Alain Sahel y Botond Roska describió en Nature Medicine a un hombre de 58 años, ciego por retinosis pigmentaria, al que se inyectó en un ojo un vector viral con el gen de ChrimsonR dirigido a las células ganglionares de la retina. Con unas gafas que capturaban la escena y proyectaban pulsos de luz ámbar sobre la retina logró percibir, localizar, contar y tocar objetos que antes no veía; sin las gafas, no. Los registros electroencefalográficos mostraron actividad relacionada con el objeto sobre la corteza visual. Los autores lo describieron como el primer caso de recuperación funcional parcial en una enfermedad neurodegenerativa tras una intervención optogenética, y el propio Sahel advirtió entonces de que faltaba tiempo para poder ofrecer el procedimiento a los pacientes. La quimiogenética persigue el mismo objetivo con otro interruptor. En lugar de una opsina, la célula recibe un receptor de diseño acoplado a proteínas G que solo responde a un compuesto sintético diseñado para ser inerte en el resto del organismo; la versión más difundida se describió en 2007. No necesita fibras ni fuentes de luz y su efecto no se limita a la zona iluminada. Tarda minutos en actuar, frente a los milisegundos de la optogenética, y por eso se prefiere para manipulaciones prolongadas. Con la fotofarmacología (u optofarmacología) la luz también hace de interruptor, pero no hay ningún gen de por medio. Esta disciplina diseña moléculas fotoconmutables que actúan sobre los canales y receptores que la célula ya tiene, sin modificarla genéticamente, y en España la ha desarrollado el grupo de Pau Gorostiza en el Instituto de Bioingeniería de Cataluña. Más alejada queda la neuroestimulación eléctrica convencional, que no selecciona tipos celulares. Tampoco es terapia génica convencional, pese a que utiliza sus mismos vectores. La terapia génica clásica sustituye o corrige un gen defectuoso; la optogenética aplicada a la retina no repara la mutación responsable de la ceguera, sino que da sensibilidad a la luz a las células que siguen vivas. Por eso sus defensores la describen como una estrategia independiente de la mutación, algo relevante en una enfermedad como la retinosis pigmentaria, en la que se han implicado más de 80 genes distintos. Depende de quién la nombre. Los tesauros biomédicos la tratan como una técnica de investigación, pero la revisión de 2006 que acuñó el término ya la entendía en un sentido más amplio, como la unión de herramientas genéticas y ópticas tanto para controlar células como para obtener imágenes de su actividad. En 2010, la revista Nature Methods la eligió método del año. Por dos razones prácticas. Las opsinas animales funcionan como receptores acoplados a proteínas G y necesitan el retinal en su forma 11-cis, que tras cada fotón se libera y debe regenerarse; la proteína queda temporalmente decolorada. Las microbianas, en cambio, trabajan con el retinal todo-trans que ya abunda en las células animales, lo conservan unido tras cada ciclo y, al ser canales o bombas, mueven iones directamente. No hace falta aportar el cromóforo desde fuera. No. Solo responden las células que expresan la opsina, y únicamente si les llega luz de la longitud de onda adecuada. No como tratamiento disponible: fuera de los ensayos clínicos autorizados no se administra. Los más avanzados se han centrado en enfermedades hereditarias de la retina, sobre todo la retinosis pigmentaria y la enfermedad de Stargardt. Una de las estrategias en estudio lleva una opsina sintética a las células bipolares de la retina, mediante un virus adenoasociado inyectado en el ojo, y está pensada para responder a la luz ambiental sin necesidad de gafas. En septiembre de 2026, la agencia estadounidense del medicamento (FDA) aceptó a trámite la solicitud de autorización de esa terapia para la retinosis pigmentaria avanzada, con una decisión prevista para el primer semestre de 2027.Qué es la optogenética
Mecanismo: opsinas microbianas, genes y luz
Tipos de herramientas optogenéticas
Desarrollo histórico y campos de aplicación
Diferencias con otras formas de modular la actividad celular
Preguntas frecuentes
¿La optogenética es una técnica o una disciplina?
¿Por qué se usan opsinas de algas y arqueas y no la rodopsina del ojo humano?
¿Puede la luz activar cualquier neurona con esta técnica?
¿Se utiliza ya en pacientes?
Referencias
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Infografías realizadas con https://BioRender.com
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