Proteína G

Qué es la proteína G

Bajo este nombre se agrupa una familia de proteínas heterotriméricas formadas por tres subunidades distintas: alfa, beta y gamma. Todas se anclan a la cara interna de la membrana plasmática mediante cadenas lipídicas unidas covalentemente. La subunidad alfa es la que realmente une el nucleótido de guanina y posee actividad GTPasa propia; las subunidades beta y gamma, por su parte, permanecen asociadas entre sí con tanta fuerza que en la práctica funcionan como una sola pieza, el dímero beta-gamma.

El nombre nada tiene que ver con el griego prôtos del que deriva "proteína" (esa historia puede consultarse en la entrada proteína). La letra G remite, sencillamente, a guanina. La proteína se llama así porque une GTP, guanosín trifosfato, y GDP, guanosín difosfato, y porque el paso de uno a otro nucleótido enciende y apaga su actividad. Existe también una segunda familia, mucho más pequeña y monomérica, que comparte esa misma dependencia de la guanina sin compartir la estructura de tres subunidades.

El ciclo GDP-GTP: cómo se enciende y se apaga la señal

En reposo, la subunidad alfa lleva unido GDP y permanece asociada al dímero beta-gamma junto al receptor de membrana. Cuando una hormona, un neurotransmisor o un estímulo sensorial activa el receptor, este cambia de forma y actúa como un factor intercambiador de nucleótidos de guanina: obliga a la subunidad alfa a soltar el GDP y a captar GTP, presente en el citosol en concentración mucho mayor.

Ese simple cambio de nucleótido dispara todo lo demás. La subunidad alfa unida a GTP se separa del dímero beta-gamma y de su receptor, y ambos fragmentos quedan libres para interactuar con sus propias moléculas efectoras: enzimas de membrana, canales iónicos, o las dos cosas a la vez, según la familia de proteína G de que se trate. La señal dura lo que tarda la propia subunidad alfa en hidrolizar el GTP a GDP, hidrólisis que ella misma cataliza y que la devuelve a su forma inactiva, lista para reasociarse con beta-gamma. Ese cronómetro interno explica por qué la respuesta a un estímulo se apaga sola, sin necesidad de que nadie "corte" la señal desde fuera.

La velocidad de ese apagado está, sin embargo, muy regulada. Una familia de proteínas llamadas RGS acelera la hidrólisis del GTP actuando como factores activadores de la GTPasa, de modo que la señal se corta mucho más rápido de lo que la cinética intrínseca de la subunidad alfa permitiría por sí sola.

Las cuatro familias y sus efectores

No todas las subunidades alfa hacen lo mismo. Se agrupan en cuatro grandes familias según el efector al que activan o inhiben. Gs estimula la adenilato ciclasa y eleva el AMP cíclico intracelular. Gi hace justo lo contrario: inhibe esa misma enzima y reduce el nivel de AMP cíclico. Gq activa la fosfolipasa C, que a su vez libera inositol trifosfato y diacilglicerol a partir de fosfolípidos de membrana, con la consiguiente movilización de calcio intracelular. G12/13, menos conocida fuera del laboratorio, regula la reorganización del citoesqueleto a través de la vía de Rho.

Un mismo receptor puede acoplarse, según el tejido, a más de una de estas familias, y una misma hormona puede producir efectos opuestos en órganos distintos simplemente porque el receptor está acoplado a Gs en un tejido y a Gi en otro. Esa combinatoria es la que permite a un número relativamente limitado de subunidades alfa (menos de veinte en el genoma humano) dar servicio a cientos de receptores de neurotransmisores y hormonas distintos.

Diferencia con las GTPasas monoméricas

No conviene confundir la proteína G heterotrimérica con la familia Ras y sus parientes, las llamadas GTPasas pequeñas o monoméricas. Ambas comparten el mismo principio de funcionamiento (un interruptor que alterna entre un estado activo unido a GTP y uno inactivo unido a GDP) y ambas dependen de proteínas GEF para activarse y de proteínas GAP para desactivarse. La diferencia está en la arquitectura. Ras es una única cadena polipeptídica pequeña que no se asocia directamente a receptores de membrana; la proteína G heterotrimérica, en cambio, es el trímero que sí acopla receptores de siete dominios transmembrana con sus efectores intracelulares. Ras actúa río abajo de receptores con actividad enzimática propia, típicamente receptores tirosina quinasa, no de los receptores acoplados a proteínas G.

El descubrimiento: Rodbell, Gilman y el Nobel de 1994

Martin Rodbell, en los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, demostró hacia 1970 que la transmisión de una señal hormonal a través de la membrana celular exigía un tercer componente además del receptor y del efector: una molécula intermedia cuya actividad dependía del GTP. Diez años después, Alfred Gilman logró aislar y caracterizar esa molécula intermedia, la proteína que reacciona con GTP. Por este trabajo conjunto, Rodbell y Gilman recibieron el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1994.

El propio nombre completo de Gilman, Alfred Goodman Gilman, remite de forma curiosa a otra figura de la farmacología: su padre le puso el segundo nombre en honor a Goodman, coautor junto con el padre de Gilman de un influyente tratado de farmacología publicado el mismo año de su nacimiento.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman "proteínas G"?

Por guanina. La subunidad alfa une GTP (guanosín trifosfato) y GDP (guanosín difosfato), y ese intercambio de nucleótidos de guanina es lo que da nombre a toda la familia.

¿Es lo mismo la proteína G que el receptor acoplado a proteína G?

No. El receptor es una proteína de siete hélices transmembrana que detecta el estímulo externo (una hormona, un olor, la luz) y cambia de forma cuando se activa. La proteína G es una molécula distinta, situada en la cara interna de la membrana, a la que el receptor activado transfiere la señal. Uno detecta; la otra transduce.

¿Todas las proteínas G hacen lo mismo dentro de la célula?

No, y esa es precisamente su utilidad. Según la familia a la que pertenezca la subunidad alfa (Gs, Gi, Gq o G12/13), la proteína activa enzimas distintas y desencadena respuestas celulares muy diferentes entre sí, pese a compartir el mismo mecanismo básico de encendido y apagado.

¿Qué relación tienen con el cólera y la tosferina?

Las toxinas de ambas enfermedades actúan sobre la proteína G, aunque de forma opuesta. La toxina del cólera modifica químicamente la subunidad Gs e impide que hidrolice el GTP, de modo que queda encendida de forma permanente. La toxina pertúsica hace lo contrario sobre Gi: bloquea su acoplamiento al receptor y la deja fija en su estado inactivo. En ambos casos el resultado es una señalización celular descontrolada, aunque por mecanismos inversos.

¿En qué se diferencia de las GTPasas pequeñas como Ras?

La proteína G heterotrimérica es un trímero de tres subunidades acoplado directamente a receptores de membrana de siete dominios. Ras es una proteína monomérica, mucho más pequeña, que no se une a esos receptores y que transmite señales procedentes de receptores con actividad enzimática intrínseca, como los receptores tirosina quinasa. Comparten el mecanismo GTP-GDP, no la posición en la cadena de señalización.

Referencias

1. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994. NobelPrize.org. Disponible en: nobelprize.org
2. Neves SR, Ram PT, Iyengar R. G protein pathways. Basic Neurochemistry, 8ª ed. NCBI Bookshelf, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28116
3. Small G Proteins. Basic Neurochemistry, 8ª ed. NCBI Bookshelf, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK28084
4. Biochemistry, G Protein Coupled Receptors. StatPearls, NCBI Bookshelf, Instituto Nacional de Salud de Estados Unidos. Disponible en: ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK518966