Marcadores tumorales

Qué son los marcadores tumorales

El término "marcador tumoral" se compone de marcador, derivado del germánico marka (señal, límite), que llegó al español a través del francés antiguo y se consolidó con el sentido de "indicador medible", y tumoral, del latín tumor, tumōris (hinchazón). La expresión completa se generalizó en la literatura médica a partir de la década de 1960, cuando los primeros biomarcadores séricos empezaron a asociarse de manera reproducible con determinadas neoplasias.

En 1965, Phil Gold y Samuel O. Freedman describieron el antígeno carcinoembrionario (CEA) en tejido de cáncer de colon y lo identificaron como una proteína oncofetal: presente durante el desarrollo embrionario, prácticamente ausente en el adulto sano y reexpresada por el tumor. Ese hallazgo inauguró formalmente el campo de los marcadores tumorales séricos. Le siguieron la alfa-fetoproteína (AFP), vinculada al carcinoma hepatocelular y a los tumores de células germinales, y la fracción beta de la gonadotropina coriónica humana (β-hCG), útil en tumores trofoblásticos y germinales. En las décadas siguientes se incorporaron los antígenos carbohidratados (CA-125, CA 19-9, CA 15-3) y el antígeno prostático específico (PSA), que Richard Ablin describió en 1970 y que acabó convirtiéndose en uno de los marcadores más utilizados y, al mismo tiempo, más debatidos de la oncología.

Conviene recordar que la mayoría de los marcadores tumorales no son exclusivos del tejido neoplásico. El CEA puede elevarse en fumadores, en la cirrosis hepática o en la enfermedad inflamatoria intestinal; el CA-125 asciende con frecuencia en la endometriosis o en el derrame pleural benigno; el PSA sube en la hiperplasia prostática. Esa falta de especificidad absoluta es lo que impide que un único valor alto, sin contexto clínico ni pruebas complementarias, confirme la presencia de un cáncer.

Naturaleza bioquímica y clasificación

Los marcadores tumorales abarcan moléculas de naturaleza muy diversa. La clasificación más habitual los agrupa por su estructura bioquímica:

Antígenos oncofetales. Proteínas que normalmente se expresan durante la vida fetal y que reaparecen en determinados tumores del adulto. El CEA y la AFP son los dos ejemplos canónicos. Su reaparición en la sangre de un adulto sugiere que las células tumorales han reactivado programas genéticos propios del desarrollo embrionario, un fenómeno que la biología del cáncer conoce como desdiferenciación parcial.

Antígenos carbohidratados. Glucoproteínas de alto peso molecular, identificadas mediante anticuerpos monoclonales, que llevan como nombre la sigla CA seguida de un número (CA-125, CA 19-9, CA 15-3). Cada uno se asocia preferentemente a un tipo tumoral, pero el solapamiento entre ellos y las elevaciones por causas benignas son frecuentes.

Hormonas y enzimas. Algunas hormonas funcionan como marcadores cuando las produce un tumor que no debería sintetizarlas o que las sintetiza en exceso: la β-hCG en tumores germinales masculinos, la calcitonina en el carcinoma medular de tiroides, la cromogranina A en los tumores neuroendocrinos. Enzimas como la lactato deshidrogenasa (LDH) se elevan en linfomas y tumores germinales, aunque su especificidad tumoral es baja (cualquier daño tisular extenso puede elevarla).

Proteínas específicas de tejido. El PSA y la tiroglobulina son ejemplos característicos. No son, en rigor, proteínas específicas de tumor, sino proteínas específicas de un órgano concreto (próstata, tiroides) que se elevan cuando el tejido prolifera o se daña, sea por causa benigna o maligna. La tiroglobulina, por ejemplo, resulta especialmente útil tras la extirpación completa de la glándula tiroidea por carcinoma diferenciado: en un paciente sin tiroides, cualquier cifra detectable de tiroglobulina señala la presencia de tejido tiroideo residual o recurrente.

A estas categorías clásicas se han sumado en los últimos años los marcadores moleculares: mutaciones genéticas, perfiles de expresión génica y, más recientemente, el ADN tumoral circulante (ctDNA), detectable mediante lo que se ha dado en llamar "biopsia líquida". Estas herramientas amplían el concepto original de marcador tumoral hacia un territorio en el que la frontera con la genómica oncológica se difumina.

Sensibilidad, especificidad y los límites del concepto

Dos magnitudes definen la utilidad real de cualquier marcador tumoral: la sensibilidad (la proporción de pacientes con cáncer en los que el marcador está elevado) y la especificidad (la proporción de personas sanas en las que el marcador permanece normal). El marcador ideal tendría ambas al 100 %. No existe.

El PSA ilustra bien el problema. Su sensibilidad para el cáncer de próstata es razonablemente alta, pero su especificidad es limitada: la hiperplasia benigna, la prostatitis e incluso el ejercicio físico intenso pueden elevarlo. Un varón con un PSA de 5 ng/mL puede tener un cáncer de próstata localizado, una hiperplasia benigna voluminosa o ambas cosas a la vez. El número, sin contexto, no resuelve la pregunta. De ahí que las guías clínicas insistan en que los marcadores tumorales deben interpretarse siempre dentro de un cuadro clínico más amplio y nunca como prueba aislada.

Donde los marcadores han demostrado mayor rendimiento es en el seguimiento posterior a un primer episodio oncológico. Una elevación progresiva de CEA en un paciente operado de cáncer colorrectal, o un ascenso de β-2-microglobulina en un paciente con mieloma, pueden preceder en meses a la evidencia radiológica de recaída. En ese contexto, la utilidad del marcador no depende de que sea específico en términos absolutos, sino de que su tendencia temporal aporte información que otras pruebas todavía no captan.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la expresión "marcador tumoral"?

De marcador (del germánico marka, "señal") y tumoral (del latín tumor, "hinchazón"). La expresión se generalizó en la literatura médica a partir de los años sesenta del siglo XX, cuando Gold y Freedman describieron el antígeno carcinoembrionario en 1965 y demostraron que ciertas proteínas séricas podían asociarse de forma reproducible con la presencia de un tumor.

¿Un marcador tumoral elevado significa que tengo cáncer?

No necesariamente. Muchos marcadores se elevan también en procesos benignos, inflamatorios o incluso fisiológicos. El CA-125 puede subir durante la menstruación, el PSA con una infección prostática, la AFP en una hepatitis crónica. Un valor alto obliga a investigar, pero no confirma por sí mismo la presencia de un cáncer.

¿Sirven los marcadores tumorales para la detección precoz del cáncer en personas sanas?

Salvo excepciones concretas (el PSA en varones con factores de riesgo, la AFP en pacientes con cirrosis hepática), la mayoría de los marcadores no se recomiendan como herramientas de cribado poblacional. Su especificidad insuficiente generaría un número excesivo de falsos positivos, con las consecuencias que ello tiene en términos de pruebas invasivas innecesarias y de ansiedad para el paciente.

¿Qué es la biopsia líquida y qué relación tiene con los marcadores tumorales?

Es una técnica que permite detectar fragmentos de ADN tumoral circulante (ctDNA), células tumorales circulantes u otros componentes liberados por el tumor en la sangre del paciente. Conceptualmente, amplía la idea clásica de marcador tumoral hacia el terreno genómico: en lugar de medir una proteína, se analiza el material genético que el propio tumor vierte al torrente sanguíneo. La tecnología está en desarrollo activo y su aplicación varía según el tipo de cáncer.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Marcadores tumorales.
2. MedlinePlus. Marcadores tumorales: prueba de laboratorio.
3. Lab Tests Online ES. Marcadores tumorales.
4. Marañón Cardonne T, Mastrapa Cantillo K, Flores Barroso Y. Marcadores tumorales. Rev Clin Med Fam. 2016;9(1):31-42.