Fenilcetonuria

Qué es la fenilcetonuria

En condiciones normales, la fenilalanina hidroxilasa (codificada por el gen PAH, localizado en el cromosoma 12q22-q24.2) convierte la fenilalanina en tirosina. Cuando esta enzima falta o su actividad es muy baja, la fenilalanina procedente de las proteínas de la dieta no puede transformarse y se acumula en la sangre. El exceso se desvía entonces hacia rutas alternativas de transaminación que generan fenilpiruvato, fenilactato y fenilacetato, metabolitos que se excretan por la orina.

El nombre de la enfermedad procede precisamente de esa excreción: "fenil-ceton-uria" significa "presencia de una fenilcetona (el ácido fenilpirúvico) en la orina". Lo acuñaron Lionel Penrose y Juda Hirsch Quastel en 1937, tres años después del descubrimiento original.

El descubrimiento de Følling

En 1934, el médico y bioquímico noruego Ivar Asbjørn Følling recibió en su consulta a la madre de dos hermanos con discapacidad intelectual. La mujer insistía en que la orina de los niños desprendía un olor peculiar. Følling añadió cloruro férrico a una muestra y observó un intenso color verde, señal de la presencia de un cetoácido. Identificó el compuesto como ácido fenilpirúvico y publicó el hallazgo con el nombre de "imbecillitas phenylpyruvica". Era la primera vez que se establecía una conexión directa entre un defecto metabólico concreto y una discapacidad intelectual.

Trece años más tarde, George Jervis demostró que el problema residía en la incapacidad del hígado de estos pacientes para hidroxilar la fenilalanina, lo que completó la comprensión enzimática de la enfermedad.

Clasificación de las hiperfenilalaninemias

No todas las elevaciones de fenilalanina en sangre son fenilcetonuria en sentido estricto. El término "hiperfenilalaninemia" agrupa varias situaciones según la gravedad del déficit enzimático:

La forma clásica (PKU clásica) cursa con una actividad de fenilalanina hidroxilasa inferior al 1 % y concentraciones plasmáticas de fenilalanina que pueden superar los 1 200 micromoles por litro. La forma moderada conserva entre el 1 y el 5 % de actividad residual, con cifras plasmáticas algo más bajas. Existe además una hiperfenilalaninemia leve o benigna, con actividad enzimática parcial, en la que los niveles se mantienen por debajo del umbral que requiere intervención dietética según las guías europeas vigentes.

Un grupo aparte lo constituyen las hiperfenilalaninemias por deficiencia de tetrahidrobiopterina (BH₄). La BH₄ es el cofactor que la fenilalanina hidroxilasa necesita para funcionar, pero también lo requieren la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, de modo que su déficit compromete además la síntesis de catecolaminas y serotonina. Estas formas representan entre el 1 y el 2 % de los casos de hiperfenilalaninemia, pero su comportamiento neurológico es distinto y no responden solo a la restricción dietética de fenilalanina.

Epidemiología y distribución

La prevalencia de la fenilcetonuria varía considerablemente entre poblaciones. Se estima en 1 de cada 10 000 nacidos vivos en la mayoría de los países europeos, con cifras más elevadas en Irlanda e Italia. Turquía presenta la tasa más alta documentada (aproximadamente 1 de cada 4 000). La enfermedad es menos frecuente en poblaciones de ascendencia africana y japonesa. En todo el mundo se calcula que existen unas 58 000 personas afectadas.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre fenilcetonuria?

De la excreción urinaria de ácido fenilpirúvico, una fenilcetona. "Fenil" (grupo fenilo), "ceton" (cetona, del griego κεῖσθαι a través del alemán Keton) y "-uria" (del griego οὖρον, oûron, "orina"). Følling no usó ese nombre; lo introdujeron Penrose y Quastel en 1937.

¿Cómo se detecta la fenilcetonuria en el recién nacido?

Mediante el cribado neonatal, que cuantifica la fenilalanina en una gota de sangre obtenida del talón entre las 48 horas y los primeros días de vida. Este cribado, implantado en la mayoría de los países desde la segunda mitad del siglo XX, permite identificar a los neonatos antes de que se manifieste ningún daño neurológico.

¿Es lo mismo fenilcetonuria que hiperfenilalaninemia?

No exactamente. La hiperfenilalaninemia es el hallazgo bioquímico (fenilalanina elevada en sangre). La fenilcetonuria es su causa más frecuente, pero no la única: la deficiencia de tetrahidrobiopterina y algunas situaciones transitorias del recién nacido también pueden elevar la fenilalanina sin que exista un defecto en el gen PAH.

¿A qué se debe el olor corporal descrito en los textos clásicos?

Al fenilacetato, un metabolito volátil derivado de la fenilalanina que se elimina por el sudor y la orina. Los manuales clásicos lo describían como "olor a ratón" o "a moho". Hoy rara vez se percibe, porque el diagnóstico precoz lo evita.

Referencias

1. MedlinePlus (NIH). Fenilcetonuria.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Fenilcetonuria (PKU).
3. Orphanet. Fenilcetonuria.
4. Manual MSD (versión para público general). Fenilcetonuria (PKU).