Tetrahidrobiopterina

Qué es la tetrahidrobiopterina

La tetrahidrobiopterina —abreviada BH4 o, con menos frecuencia, THB— es una molécula orgánica del grupo de las pterinas que actúa como cofactor enzimático imprescindible en al menos cuatro reacciones del metabolismo humano. Lo hace cediendo electrones a la enzima durante la catálisis y recuperando después su forma activa mediante un ciclo de reciclaje propio, de modo que una misma molécula de BH4 puede participar en múltiples reacciones sucesivas.

Las cuatro enzimas que dependen de ella son la fenilalanina hidroxilasa (convierte fenilalanina en tirosina), la tirosina hidroxilasa (convierte tirosina en L-DOPA, el paso limitante de la síntesis de dopamina y del resto de catecolaminas), la triptófano hidroxilasa (convierte triptófano en 5-hidroxitriptófano, el paso limitante hacia la serotonina) y las tres isoformas de la óxido nítrico sintasa, que generan óxido nítrico a partir de arginina. Que una sola molécula sea necesaria para producir a la vez dopamina, serotonina, noradrenalina y óxido nítrico explica por qué su déficit tiene consecuencias neurológicas tan graves.

El nombre procede de la nomenclatura química: "tetra-" (cuatro) e "hidro-" (hidrógeno) indican que el anillo de pterina porta cuatro átomos de hidrógeno adicionales respecto a la biopterina oxidada; "bio-" la distingue de otras pterinas sintéticas, y "-pterina" alude a πτερόν (pterón), "ala", porque las pterinas se aislaron por primera vez como pigmentos de las alas de las mariposas —en 1889 Frederick Gowland Hopkins extrajo de las alas de la Pieris brassicae (la mariposa de la col) los primeros cristales de lo que después se llamó pterina—. La identificación concreta de la BH4 como cofactor de la fenilalanina hidroxilasa data de los trabajos de Seymour Kaufman en los National Institutes of Health a mediados de la década de 1960.

Un error frecuente en la divulgación es clasificar la tetrahidrobiopterina como vitamina. No lo es: a diferencia de las vitaminas, que el organismo no puede fabricar y debe obtener de la dieta, la BH4 se sintetiza de forma endógena a partir de GTP en prácticamente todas las células nucleadas. Solo cuando existe un defecto genético en alguna de las enzimas de su ruta biosintética o de su ciclo de reciclaje es necesario aportarla desde el exterior.

Biosíntesis y ciclo de reciclaje

La BH4 se forma a partir del GTP —un nucleótido de guanina— en tres pasos enzimáticos consecutivos. El primero lo cataliza la GTP ciclohidrolasa I (GTPCH), que abre el anillo del GTP y genera 7,8-dihidroneopterina trifosfato; este es el paso limitante de toda la ruta y el más regulado. A continuación, la 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa (PTPS) convierte ese intermediario en 6-piruvoiltetrahidropterina. Y el tercer paso corre a cargo de la sepiapterina reductasa (SR), que reduce el compuesto hasta la forma final, la 5,6,7,8-tetrahidrobiopterina activa.

Cuando la BH4 cede sus electrones durante la hidroxilación de un aminoácido, se oxida a 4a-carbinolamina y después a dihidrobiopterina quinoide (qBH2). Para que la célula no agote su reserva de cofactor, dos enzimas del reciclaje regeneran la forma reducida: la pterina-4α-carbinolamina deshidratasa (PCD) y la dihidropteridina reductasa (DHPR). Si cualquiera de ellas falla, la BH4 funcional disminuye aunque la ruta biosintética esté intacta. La biopterina que aparece en orina —y que se mide en el diagnóstico de las deficiencias de BH4— es un producto de degradación oxidativa irreversible de la molécula, no una forma reciclable.

Déficit de BH4 y fenilcetonuria atípica

Las deficiencias congénitas de tetrahidrobiopterina son un grupo de errores innatos del metabolismo de las pterinas, de herencia autosómica recesiva, causados por mutaciones en los genes que codifican las enzimas de biosíntesis (GCH1, PTS o SPR) o de reciclaje (PCBD1 o QDPR). Son enfermedades raras: se estima que representan entre el 1 y el 2 % de los casos de hiperfenilalaninemia detectados en los programas de cribado neonatal.

Históricamente se denominaron "fenilcetonuria atípica" o "fenilcetonuria maligna" porque, igual que la fenilcetonuria clásica —debida a mutaciones en la propia fenilalanina hidroxilasa (gen PAH)—, cursan con cifras elevadas de fenilalanina en sangre, pero no responden a la restricción dietética convencional. La distinción es crucial porque en las deficiencias de BH4 el problema no está en la fenilalanina hidroxilasa sino en su cofactor, y la consecuencia más grave no es la acumulación de fenilalanina en sí, sino la caída paralela en la síntesis cerebral de dopamina y serotonina, lo que produce un deterioro neurológico progresivo si no se instaura un tratamiento específico precoz.

El diagnóstico diferencial con la fenilcetonuria clásica se apoya en la cuantificación de pterinas en orina (neopterina y biopterina), la medición de la actividad de la DHPR en sangre seca y, cuando es necesario, la prueba de sobrecarga con BH4: en las deficiencias de cofactor los niveles de fenilalanina descienden de forma notable tras la administración de BH4, mientras que en la fenilcetonuria clásica la respuesta es escasa o nula. La denominación farmacológica internacional de la BH4 sintética es sapropterina (diclorhidrato de sapropterina), que se emplea tanto en las deficiencias primarias de cofactor como en el subgrupo de pacientes con fenilcetonuria clásica que conservan actividad residual de la fenilalanina hidroxilasa y responden a la suplementación con BH4.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "pterina" y qué relación tiene con las mariposas?

Del griego πτερόν (pterón), "ala". Las pterinas se descubrieron como pigmentos amarillos y blancos en las alas de mariposas del género Pieris, a finales del siglo XIX. Frederick Gowland Hopkins fue el primero en cristalizar estos compuestos en 1889. "Bio-pterina" añade el prefijo "bio-" para distinguir la pterina de origen biológico de sus derivados de laboratorio, y "tetrahidro-" indica que la molécula lleva cuatro hidrógenos adicionales en el anillo.

¿Es la tetrahidrobiopterina una vitamina?

No. Las vitaminas se definen como compuestos orgánicos que el organismo necesita pero no puede sintetizar en cantidad suficiente, por lo que deben obtenerse de la dieta. La BH4, en cambio, se fabrica de forma endógena a partir de GTP en todas las células nucleadas. La confusión puede surgir porque un pariente suyo, el tetrahidrofolato (THF), sí es una forma activa de la vitamina B9 (ácido fólico). A pesar de compartir el anillo de pterina, BH4 y THF tienen funciones metabólicas completamente distintas.

¿Qué diferencia hay entre déficit de BH4 y fenilcetonuria clásica?

En la fenilcetonuria clásica el problema reside en la propia enzima fenilalanina hidroxilasa (gen PAH). En el déficit de BH4 la enzima está intacta, pero le falta el cofactor que necesita para funcionar. Además, como la BH4 también es cofactor de la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa, su déficit reduce simultáneamente la producción cerebral de dopamina y serotonina, algo que no ocurre en la fenilcetonuria clásica tratada con dieta.

¿Qué relación tiene la BH4 con el óxido nítrico y la función vascular?

La óxido nítrico sintasa endotelial necesita BH4 para producir óxido nítrico de forma eficiente. Cuando la disponibilidad de BH4 cae —por estrés oxidativo, diabetes o aterosclerosis—, la enzima se "desacopla": en lugar de generar óxido nítrico, produce radicales superóxido que dañan la pared vascular. Este mecanismo ha convertido a la BH4 en objeto de investigación en fisiopatología cardiovascular.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Fenilcetonuria. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Demczko M. Fenilcetonuria (PKU). Manual MSD, versión para profesionales.
3. Health Resources and Services Administration (HRSA). Defecto de biosíntesis de cofactor biopterina. Newborn Screening, información en español.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, B; #233910.