Tetrahidrobiopterina

Qué es la tetrahidrobiopterina

La tetrahidrobiopterina, abreviada BH4, pertenece al grupo químico de las pterinas y funciona como cofactor en al menos cuatro reacciones distintas del metabolismo humano. Cede electrones a la enzima durante la catálisis y recupera después su forma activa mediante un ciclo propio de reciclaje, de modo que una sola molécula participa en muchas reacciones sucesivas antes de agotarse.

Las pterinas se identificaron primero como pigmento. En 1889, Frederick Gowland Hopkins aisló de las alas de mariposas de la familia Pieridae un colorante amarillo al que llamó pterina, del griego pterón, ala. Casi setenta años después, Seymour Kaufman, en el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos, comprobó que la hidroxilación de la fenilalanina exigía un cofactor no proteico distinto del oxígeno y del NADPH. Lo publicó en 1958 en la revista Science, y en 1963 determinó su estructura exacta: era la propia tetrahidrobiopterina.

No es una vitamina. A diferencia de estas, que el organismo no puede fabricar por sí mismo, la BH4 se sintetiza de forma endógena a partir de GTP en prácticamente todas las células con núcleo. Solo un defecto genético en su fabricación o en su reciclaje obliga a aportarla desde fuera.

Cuatro reacciones, un mismo cofactor

La fenilalanina hidroxilasa, la tirosina hidroxilasa y la triptófano hidroxilasa comparten la BH4 para tres pasos consecutivos: convertir fenilalanina en tirosina, tirosina en L-DOPA (el paso limitante hacia la dopamina) y triptófano en 5-hidroxitriptófano, el precursor inmediato de la serotonina. La cuarta vía dependiente reúne en realidad tres enzimas, las óxido nítrico sintasas, que fabrican óxido nítrico a partir de arginina en el endotelio vascular, las neuronas y las células del sistema inmunitario.

Que dopamina, serotonina, noradrenalina y óxido nítrico dependan de la misma molécula explica por qué su carencia afecta a la vez a sistemas tan distintos como el nervioso, el vascular y el inmunitario.

Biosíntesis y reciclaje

La fabricación de BH4 sigue tres pasos enzimáticos a partir del GTP. La GTP ciclohidrolasa I abre el anillo del nucleótido y genera 7,8-dihidroneopterina trifosfato, el paso limitante y más regulado de toda la ruta. La 6-piruvoiltetrahidropterina sintasa transforma ese intermediario en 6-piruvoiltetrahidropterina, y la sepiapterina reductasa completa la reducción hasta la forma activa.

Cuando la BH4 cede sus electrones durante la hidroxilación, se oxida primero a 4a-carbinolamina y después a dihidrobiopterina quinoide. Dos enzimas la devuelven a su forma reducida, la pterina-4-alfa-carbinolamina deshidratasa y la dihidropteridina reductasa. Si cualquiera de las dos falla, el cofactor escasea aunque la ruta de fabricación inicial funcione con normalidad.

Deficiencia congénita y su relación con la fenilcetonuria

Las deficiencias congénitas de BH4 son errores innatos del metabolismo, de herencia autosómica recesiva, causados por mutaciones en los genes GCH1, PTS o SPR, que codifican las enzimas de biosíntesis, o en PCBD1 y QDPR, que codifican las de reciclaje. Representan entre el uno y el dos por ciento de los casos de hiperfenilalaninemia detectados en el cribado neonatal.

Durante décadas se llamaron fenilcetonuria atípica o maligna porque, igual que la forma clásica, cursan con exceso de fenilalanina en sangre. La diferencia está en el punto exacto donde se rompe la cadena. En la fenilcetonuria clásica falla la propia fenilalanina hidroxilasa, codificada por el gen PAH. En el déficit de BH4 la enzima funciona con normalidad, pero le falta el cofactor, y como este mismo cofactor fabrica también dopamina y serotonina, el deterioro neurológico no depende únicamente de la fenilalanina acumulada.

La forma sintética de la BH4 recibe la denominación farmacológica de sapropterina. Se estudia desde hace décadas en pacientes que conservan cierta actividad residual de la fenilalanina hidroxilasa y responden a su administración.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "pterina"?

Del griego pterón, ala. Las pterinas se descubrieron como pigmentos en alas de mariposa a finales del siglo XIX, y el prefijo "bio-" distingue después la de origen biológico de sus derivados de laboratorio.

¿Es una vitamina la tetrahidrobiopterina?

No. Las vitaminas deben obtenerse de la dieta porque el organismo no las fabrica. La BH4, en cambio, se sintetiza en el interior de casi todas las células a partir de GTP.

¿Qué diferencia hay entre el déficit de BH4 y la fenilcetonuria clásica?

En la fenilcetonuria clásica el problema está en la enzima fenilalanina hidroxilasa. En el déficit de BH4 la enzima es normal, pero carece del cofactor que necesita para trabajar. Además, como esa misma molécula interviene en la síntesis de dopamina y serotonina, su falta compromete simultáneamente dos rutas que en la fenilcetonuria clásica permanecen intactas. Es, en cierto modo, la diferencia entre una máquina rota y una máquina sana sin combustible.

¿Qué relación tiene con el óxido nítrico y la salud vascular?

La óxido nítrico sintasa endotelial necesita BH4 para producir óxido nítrico de forma eficiente. Cuando su disponibilidad cae, por estrés oxidativo, diabetes o aterosclerosis, la enzima se desacopla: en lugar de óxido nítrico genera radicales superóxido que dañan la pared del vaso. Este mecanismo mantiene a la BH4 en el centro de la investigación cardiovascular.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Fenilcetonuria. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Demczko M. Fenilcetonuria (PKU). Manual MSD, versión para profesionales.
3. Health Resources and Services Administration (HRSA). Defecto de biosíntesis de cofactor biopterina. Newborn Screening, información en español.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Hyperphenylalaninemia, BH4-deficient, B; #233910.