Ensayo clínico

Qué es un ensayo clínico

El término ensayo procede del latín tardío exagium («acto de pesar»), y clínico del griego κλινικός (klinikós, «relativo al lecho del enfermo», de κλίνη, klínē, «cama»). La combinación resulta transparente: un ensayo clínico es, literalmente, una prueba que se realiza junto al paciente, no ya en el laboratorio.

Desde el punto de vista metodológico, se trata de un estudio experimental, prospectivo y controlado. Un investigador define con antelación las condiciones del estudio en un documento llamado protocolo, que establece los criterios de selección de los participantes, la intervención que se va a evaluar, el comparador (que puede ser un tratamiento estándar o un placebo), las variables que se medirán y los métodos estadísticos previstos. Lo que diferencia al ensayo clínico de otros diseños de investigación, como los estudios observacionales de cohorte, es que el investigador asigna activamente la intervención en lugar de limitarse a registrar lo que ocurre de forma espontánea.

De los cítricos de Lind a la regulación actual

Se considera que el primer ensayo clínico con un diseño reconocible fue el que realizó James Lind en 1747 a bordo del HMS Salisbury. Lind seleccionó a doce marineros aquejados de escorbuto, los dividió en seis parejas y administró a cada una un remedio distinto: sidra, elixir de vitriolo, vinagre, agua de mar, una pasta purgante y naranjas con limones. Solo la pareja que recibió los cítricos se recuperó. El relato apareció en su Treatise of the Scurvy (1753), y su valor reside menos en el descubrimiento en sí (otros ya habían intuido la utilidad de las frutas frescas) que en la comparación simultánea de intervenciones bajo condiciones controladas.

Dos siglos tuvieron que pasar antes de que la aleatorización se incorporara al diseño. En 1948, el Medical Research Council británico publicó el ensayo de estreptomicina para la tuberculosis pulmonar, coordinado por Austin Bradford Hill. Fue el primero en asignar a los pacientes mediante tablas de números aleatorios, y sentó las bases del ensayo aleatorio moderno. A partir de ahí, los mecanismos de control se fueron sofisticando: el enmascaramiento o ciego, el doble ciego, el análisis por intención de tratar.

El marco ético también se formalizó progresivamente. La Declaración de Helsinki (1964, revisada en múltiples ocasiones) fijó principios que hoy parecen obvios pero que en su momento supusieron un giro radical: el consentimiento informado del participante, la supervisión por un comité independiente, la obligación de que el diseño esté justificado científicamente y la prioridad del bienestar del participante sobre cualquier interés de la investigación.

Fases de un ensayo clínico

Antes de que un fármaco o una vacuna lleguen a probarse en personas, atraviesan una etapa preclínica de estudios in vitro y en modelos animales que explora la toxicidad, el mecanismo de acción y las dosis orientativas. Solo cuando los datos preclínicos son favorables se solicita la autorización para iniciar la fase clínica, que se estructura convencionalmente en cuatro etapas.

Fase I. Es el primer contacto con seres humanos. Participan grupos reducidos (entre 20 y 100 personas, habitualmente voluntarios sanos) y el objetivo principal es evaluar la seguridad, identificar efectos adversos y determinar el rango de dosis tolerables. No se pretende todavía demostrar eficacia.

Fase II. Amplía la muestra a algunos cientos de pacientes que padecen la enfermedad diana. Se buscan indicios de actividad terapéutica, se ajustan las dosis y se recoge información más detallada sobre la seguridad a corto plazo. Muchos compuestos fracasan aquí, porque la actividad prometedora del laboratorio no se traduce en un beneficio clínico medible.

En la fase III, el ensayo se convierte en un estudio a gran escala, con cientos o miles de participantes repartidos a menudo entre múltiples centros y países. El diseño más habitual es el ensayo aleatorio y controlado, frecuentemente con doble ciego. Su propósito es confirmar la eficacia, monitorizar los efectos adversos menos frecuentes y comparar la nueva intervención con el tratamiento estándar vigente. Los resultados de la fase III son los que las agencias reguladoras examinan para decidir si autorizan la comercialización.

Fase IV. Se lleva a cabo una vez que el producto ya ha sido aprobado y está en el mercado. Permite detectar efectos adversos raros que solo se manifiestan en poblaciones muy amplias o tras periodos prolongados de uso, e identifica posibles indicaciones no previstas en las fases anteriores. No es la fase «menos importante»: varias retiradas de medicamentos del mercado se han producido gracias a datos recogidos en ensayos de fase IV o en sistemas de farmacovigilancia posteriores a la autorización.

Principios metodológicos y éticos

Para que un ensayo clínico ofrezca resultados fiables, su diseño debe minimizar los sesgos. Los mecanismos principales son la aleatorización (distribución al azar de los participantes entre los grupos), el enmascaramiento (ni el paciente ni el investigador conocen qué tratamiento recibe cada participante, en el caso del doble ciego) y el análisis por intención de tratar, que incluye a todos los sujetos aleatorizados según el grupo al que fueron asignados, independientemente de que hayan completado o no el tratamiento previsto.

Todo ensayo clínico con medicamentos en España requiere la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) y el dictamen favorable de un Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm), conforme al Real Decreto 1090/2015 y al Reglamento europeo 536/2014. El investigador asume la responsabilidad del cuidado de los participantes, y estos pueden retirarse en cualquier momento sin necesidad de justificación.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término ensayo clínico?

De la combinación del latín tardío exagium («pesar, probar») y el griego κλινικός (klinikós, «junto al lecho»). Literalmente, una prueba que se realiza con pacientes, frente a las pruebas de laboratorio.

¿Es lo mismo un ensayo clínico que un estudio observacional?

No. En el ensayo clínico el investigador asigna activamente la intervención; en el estudio observacional se limita a registrar lo que ocurre sin manipular ninguna variable. Esa diferencia es la que permite al ensayo clínico establecer relaciones de causa y efecto con mayor solidez.

¿Todos los ensayos clínicos usan placebo?

No siempre. El uso de placebo solo es éticamente aceptable cuando no existe un tratamiento de eficacia demostrada para la enfermedad en estudio, o cuando razones metodológicas convincentes lo justifican y no se pone en riesgo la salud de los participantes. Cuando ya existe un tratamiento eficaz, el grupo de comparación suele recibir ese tratamiento estándar.

¿Quién supervisa un ensayo clínico en España?

La AEMPS evalúa los aspectos científicos y de seguridad, y un CEIm independiente revisa los aspectos éticos y la protección de los participantes. Ambas autorizaciones son necesarias antes de que pueda incluirse al primer voluntario.

¿Desde cuándo existen los ensayos clínicos?

El precedente más citado es el experimento de James Lind en 1747 con marineros afectados de escorbuto. El primer ensayo aleatorizado propiamente dicho se publicó en 1948: el estudio del Medical Research Council sobre estreptomicina en tuberculosis, coordinado por Austin Bradford Hill.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Estudios clínicos.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Definición de ensayo clínico.
3. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Normativa sobre ensayos clínicos con medicamentos de uso humano.
4. Institutos Nacionales de la Salud (NIH). ¿Es un estudio clínico lo indicado para usted?.