Enfermedad de Andersen o glucogenosis tipo IV

Qué es la enfermedad de Andersen

La enfermedad de Andersen recibe varios nombres según el contexto: glucogenosis tipo IV en la nomenclatura numérica de las enfermedades por depósito de glucógeno, amilopectinosis en la nomenclatura morfológica, déficit de enzima ramificante del glucógeno en la nomenclatura bioquímica. Las tres expresiones se refieren a la misma entidad. Representa aproximadamente el 0,3-3 % de todas las glucogenosis, lo que la sitúa entre las más raras del grupo.

El sustrato bioquímico es el déficit de la enzima 1,4-α-glucano 6-α-glucosil-transferasa, conocida como enzima ramificante del glucógeno (GBE, por glycogen branching enzyme). Esta enzima añade ramificaciones laterales α-1,6 al esqueleto lineal α-1,4 del glucógeno. Sin esas ramificaciones, la molécula no puede empaquetarse de forma compacta ni movilizarse con la rapidez habitual; pierde solubilidad y precipita en el citoplasma celular como agregados de poliglucosano.

La acumulación afecta sobre todo al hígado, donde produce hepatomegalia y, en pocos meses, cirrosis micronodular precoz. El sistema neuromuscular —corazón, músculo esquelético, nervio periférico, sistema nervioso central— resulta también vulnerable, aunque la edad y el peso clínico de la afectación varían según la forma.

Origen del epónimo: Dorothy Hansine Andersen

Dorothy Hansine Andersen (Asheville, 1901 – Nueva York, 1963) fue pediatra y patóloga del Babies Hospital de Nueva York y profesora del College of Physicians and Surgeons de la Universidad de Columbia. Su carrera estuvo marcada por dos descubrimientos mayores. El primero, en 1938, fue la descripción anatomopatológica completa de la fibrosis quística del páncreas, hasta entonces confundida con la enfermedad celíaca y otros cuadros malabsortivos.

El segundo, publicado en 1956, fue la identificación de una nueva enfermedad por depósito de glucógeno en cuatro niños fallecidos con cirrosis hepática familiar. El artículo, titulado Familial cirrhosis of the liver with storage of abnormal glycogen, apareció en Laboratory Investigation y describía con detalle la naturaleza anómala del glucógeno almacenado: un polisacárido con cadenas externas largas y poca ramificación, parecido a la amilopectina de los almidones vegetales. La identificación posterior del déficit enzimático específico vendría a partir de 1966, con los trabajos de Brown y Brown.

Andersen mantuvo a lo largo de su carrera un perfil profesional poco habitual entre las médicas de su época: prefirió el laboratorio a la clínica, fumaba habano, conducía su propio coche y desafiaba muchas convenciones sociales. Murió de cáncer de pulmón en 1963, dos años antes de que el genetista Glenn Bartsocas identificara con precisión la base enzimática del cuadro que ella había caracterizado morfológicamente.

Mecanismo: enzima ramificante y poliglucosano

La síntesis fisiológica del glucógeno requiere dos enzimas que trabajan en tándem. La glucógeno sintasa va alargando la cadena con uniones α-1,4 entre moléculas de glucosa; la enzima ramificante introduce, cada diez residuos aproximadamente, una unión α-1,6 que da lugar a una nueva ramificación lateral. El resultado es una macromolécula arborescente, muy compacta y con muchos extremos terminales libres, que permiten la rápida liberación de glucosa cuando el organismo la necesita.

En la enfermedad de Andersen el segundo paso falla. El glucógeno que se forma tiene cadenas externas anormalmente largas y muy pocos puntos de ramificación. Bajo el microscopio aparece como gránulos basófilos PAS-positivos, resistentes a la diastasa, característicos de esta enfermedad y de un conjunto de cuadros emparentados llamado polyglucosan body diseases. La célula que acumula este material acaba dañada, y el daño es particularmente lesivo para el hepatocito y para la fibra muscular.

El gen responsable, GBE1, se localiza en el brazo corto del cromosoma 3 (3p12.2). Las distintas mutaciones que se han descrito —más de cien— condicionan grados variables de actividad enzimática residual. Esa variabilidad explica que un mismo defecto genético pueda producir, según la mutación heredada, desde un cuadro perinatal letal hasta una neuropatía de inicio en la edad adulta.

Formas clínicas según edad de inicio

Forma perinatal o fetal. Es la más grave. Cursa con hidrops fetal no inmune, secuencia de acinesia fetal y artrogriposis. La supervivencia tras el nacimiento es muy rara.

Forma neuromuscular congénita. Se manifiesta en los primeros meses de vida con hipotonía profunda, miocardiopatía y, con frecuencia, neuropatía periférica. Sin afectación hepática inicial llamativa.

Forma hepática clásica. Es la descrita por Andersen y la más característica del cuadro. Comienza en el primer año de vida con hepatomegalia y retraso del crecimiento, y evoluciona hacia hepatomegalia progresiva y cirrosis micronodular precoz, habitualmente con hipertensión portal en los primeros años. La esplenomegalia aparece como consecuencia.

Forma hepática no progresiva. Variante atípica en la que el daño hepático se estabiliza o regresa parcialmente con el tiempo. Su existencia, descrita hace algunas décadas, ha reformulado la idea de que la enfermedad de Andersen es siempre inexorablemente progresiva.

Enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD). Forma neurológica que debuta en la cuarta o quinta década con neuropatía axonal, vejiga neurógena y deterioro cognitivo. Constituye el extremo más leve del espectro y comparte sustrato con las formas más graves, pese a su aspecto clínico tan distinto.

Diferenciación con otras glucogenosis

Enfermedad de Von Gierke (glucogenosis tipo I). Déficit de glucosa-6-fosfatasa, con hipoglucemia grave de ayuno y hepatomegalia masiva por acumulación de glucógeno estructuralmente normal. La diferencia con Andersen es estructural: en Von Gierke el glucógeno almacenado es normal; en Andersen es anómalo.

Enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II). Déficit de α-glucosidasa ácida lisosomal, con miocardiopatía hipertrófica y debilidad muscular profunda en la forma infantil. La acumulación es lisosomal; en Andersen es citoplasmática.

Enfermedad de Forbes-Cori (glucogenosis tipo III). Déficit de la enzima desramificante (la opuesta funcional de la enzima ramificante deficitaria en Andersen). Produce dextrinas límite, no poliglucosano, y su curso hepático es menos agresivo. La distinción bioquímica es crítica para la clasificación.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Andersen»?

Del apellido de Dorothy Hansine Andersen (1901-1963), pediatra y patóloga estadounidense del Babies Hospital y de Columbia University. Publicó en 1956 la primera descripción detallada del cuadro en cuatro niños fallecidos por cirrosis hepática familiar. La misma Andersen había caracterizado años antes, en 1938, la fibrosis quística del páncreas, y por eso su nombre aparece asociado a dos enfermedades muy distintas.

¿Por qué se llama también amilopectinosis?

Porque el glucógeno anómalo que se acumula en los tejidos se parece estructuralmente a la amilopectina, uno de los dos polisacáridos del almidón vegetal. La amilopectina tiene cadenas largas con pocas ramificaciones, exactamente la arquitectura que adopta el glucógeno cuando falta la enzima ramificante. El término amilopectinosis, propuesto por Andersen en su artículo original, refleja con precisión la naturaleza del depósito.

¿Es lo mismo glucogenosis tipo IV que enfermedad de Andersen?

Sí, son sinónimos. Glucogenosis tipo IV (o GSD IV) corresponde a la nomenclatura numérica adoptada en los años cincuenta para clasificar las enfermedades por depósito de glucógeno según el orden cronológico de descripción y según la enzima afectada. Enfermedad de Andersen es el epónimo histórico. Ambas denominaciones se usan habitualmente, aunque en pediatría y hepatología pediátrica se prefiere la numérica, más informativa sobre la base enzimática del cuadro.

¿Existe una versión adulta menos grave?

Sí. La enfermedad de cuerpos de poliglucosano del adulto (APBD) es una manifestación tardía y mucho más leve del mismo defecto enzimático, frecuente en personas de origen judío asquenazí. Debuta entre los 40 y los 60 años con neuropatía periférica, alteraciones vesicales y deterioro cognitivo progresivo. La actividad residual de la enzima en estos pacientes es mayor que en las formas pediátricas, lo que explica el retraso en la aparición clínica.

¿Cómo se hereda?

Con un patrón autosómico recesivo. Ambos progenitores son portadores asintomáticos de una variante patogénica del gen GBE1, y el riesgo de transmisión a la descendencia en cada embarazo es del 25 %. El consejo genético, especialmente en familias con un caso previo o en comunidades con efecto fundador, permite identificar a los portadores y orientar la planificación familiar.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad de almacenamiento de glucógeno por deficiencia de enzima ramificante del glucógeno.
2. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). Glucogenosis tipo 4.
3. Federación Mexicana de Enfermedades Raras (FEMEXER). Enfermedad de almacenamiento de glucógeno por déficit de enzima ramificante.
4. Fleni. Diccionario de Términos Neurológicos. Glucogenosis de tipo IV.