Enfermedad de Forbes

Qué es la enfermedad de Forbes

La enfermedad de Forbes es un trastorno congénito del metabolismo del glucógeno que se produce cuando falta o funciona de manera insuficiente la enzima desramificadora (amilo-1,6-glucosidasa y 4-alfa-glucanotransferasa). Esta enzima se encarga de separar los puntos de ramificación del glucógeno durante su degradación, un paso sin el cual las cadenas de glucógeno quedan incompletas y no pueden liberar toda la glucosa almacenada.

Debe su nombre al pediatra estadounidense Gilbert Burnett Forbes, que contribuyó a la caracterización clínica del cuadro en la década de 1950, poco después de que Barbara Illingworth y Gerty Cori identificaran el defecto enzimático responsable. Gerty Cori, junto con su esposo Carl, había recibido el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1947 por sus trabajos sobre el metabolismo del glucógeno. Eso explica que la enfermedad se conozca también como enfermedad de Cori o enfermedad de Cori-Forbes. La denominación bioquímica oficial es glucogenosis tipo III.

Genéticamente, el trastorno se origina por mutaciones del gen AGL, localizado en el cromosoma 1 (región 1p21). Se han identificado más de cien mutaciones distintas en este gen, lo que contribuye a la variabilidad del cuadro clínico entre unos pacientes y otros. La herencia sigue un patrón autosómico recesivo: ambos progenitores deben ser portadores de una copia mutada para que la enfermedad se manifieste.

El glucógeno anómalo y la dextrina límite

En condiciones normales, la glucogenólisis degrada el glucógeno en dos fases coordinadas. Primero, la glucógeno fosforilasa separa unidades de glucosa de los extremos de las cadenas lineales. Cuando llega a un punto de ramificación, se detiene. Es entonces cuando interviene la enzima desramificadora: transfiere tres de las cuatro unidades de glucosa del ramal a otra cadena (actividad transferasa) y después hidroliza la unidad restante (actividad glucosidasa), dejando la cadena limpia para que la fosforilasa pueda seguir.

Sin enzima desramificadora, la fosforilasa solo puede actuar hasta el primer punto de ramificación y se detiene. El resultado es un glucógeno parcialmente degradado, con cadenas externas muy cortas, que recibe el nombre técnico de dextrina límite. Este material se acumula en las células, sobre todo en el hígado y en el músculo esquelético.

Subtipos de la glucogenosis tipo III

Se reconocen varios subtipos según los tejidos afectados. El más frecuente, denominado tipo IIIa, representa alrededor del 85 % de los casos y cursa con afectación combinada del hígado y del músculo esquelético, y a veces también del miocardio. El tipo IIIb, que supone el 15 % restante, se limita al hígado sin que se demuestre participación muscular.

Existen además variantes raras (IIIc y IIId) definidas por la pérdida selectiva de solo una de las dos actividades catalíticas de la enzima, pero apenas se han documentado casos y su repercusión clínica es marginal.

Frecuencia y distribución poblacional

La prevalencia global se sitúa en torno a 1 por 100.000 nacimientos, cifra que la convierte en una de las glucogenosis más frecuentes junto con la enfermedad de Von Gierke (tipo I) y la enfermedad de Pompe (tipo II). La frecuencia no es uniforme. En la población judía sefardí del norte de África se han descrito cifras de hasta 1 por 5.400 personas, una concentración que se atribuye a efecto fundador.

Diferenciación con otras glucogenosis y con el síndrome de Forbes-Albright

Dentro de las glucogenosis hepáticas, la enfermedad de Forbes comparte rasgos con la enfermedad de Von Gierke (tipo I), ya que ambas producen hepatomegalia e hipoglucemia en la infancia. La diferencia bioquímica es clara: en la tipo I falta la glucosa-6-fosfatasa, mientras que en la tipo III falta la enzima desramificadora. Desde el punto de vista analítico, la lactacidemia elevada en ayunas orienta hacia la tipo I, pues en la tipo III los niveles de ácido láctico suelen permanecer normales.

Con la enfermedad de McArdle (tipo V) la confusión es menos probable, ya que McArdle afecta al músculo esquelético de manera aislada, sin hepatomegalia, y debuta con intolerancia al ejercicio en adultos jóvenes.

Conviene no confundir la enfermedad de Forbes con el síndrome de Forbes-Albright, que es un cuadro endocrinológico caracterizado por galactorrea y amenorrea secundarias a un adenoma hipofisario. Son entidades completamente distintas que comparten apellido por azar.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama enfermedad de Forbes?

El nombre honra al pediatra Gilbert Burnett Forbes, de la Universidad de Rochester (Nueva York), que participó en la descripción clínica de la enfermedad en los años cincuenta del siglo XX. También se la conoce como enfermedad de Cori, en referencia a Gerty y Carl Cori, cuyo laboratorio identificó el defecto enzimático subyacente.

¿Es lo mismo enfermedad de Forbes que glucogenosis tipo III?

Sí. Son dos nombres para el mismo trastorno. "Glucogenosis tipo III" es la denominación bioquímica; "enfermedad de Forbes" y "enfermedad de Cori-Forbes" son los epónimos clínicos. Otro sinónimo que aparece en textos especializados es dextrinosis límite, en alusión al tipo de glucógeno anómalo que se acumula.

¿Se hereda de padres a hijos?

Sí, con herencia autosómica recesiva. Para que un hijo la padezca, ambos progenitores han de ser portadores de una mutación en el gen AGL. En cada embarazo de una pareja portadora, la probabilidad de un hijo afectado es del 25 %.

¿La enfermedad de Forbes es lo mismo que el síndrome de Forbes-Albright?

No. La enfermedad de Forbes es un trastorno del metabolismo del glucógeno, mientras que el síndrome de Forbes-Albright es un cuadro endocrinológico de origen hipofisario. Comparten únicamente el apellido de uno de sus descriptores.

Referencias

1. Manual MSD, versión para público general. Enfermedades por almacenamiento de glucógeno (glucogenosis).
2. Orphanet. Enfermedad de almacenamiento de glucógeno por deficiencia de enzima desramificante del glucógeno (ORPHA:366).
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Glycogen Storage Disease III; GSD3. Entry 232400.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Enfermedad de Von Gierke (glucogenosis tipo I).