Enfermedad de Hers o glucogenosis tipo VI

Qué es la enfermedad de Hers

Se encuadra dentro de las glucogenosis, un grupo de trastornos metabólicos hereditarios en los que la síntesis o la degradación del glucógeno están alteradas por deficiencia de alguna de las enzimas que participan en esas vías. La clasificación tradicional, que asigna un número romano a cada tipo según la enzima deficitaria y el tejido afectado, sitúa a la enfermedad de Hers en el tipo VI: déficit de glucógeno fosforilasa exclusivamente hepática. El gen responsable es PYGL, localizado en el brazo largo del cromosoma 14 (14q22.1).

Henri-Géry Hers (1923-2008), bioquímico belga de la Universidad Católica de Lovaina, caracterizó el trastorno en 1959. Hers ya era conocido por su trabajo sobre otra glucogenosis, la tipo II o enfermedad de Pompe, cuyo defecto enzimático (alfa-glucosidasa ácida lisosomal) había identificado en 1963. Su contribución al estudio de las enfermedades de almacenamiento del glucógeno le convirtió en una de las figuras de referencia de la bioquímica metabólica del siglo XX.

El papel de la glucógeno fosforilasa hepática en la glucogenólisis

La glucógeno fosforilasa es la enzima que inicia la degradación del glucógeno: cataliza la rotura de enlaces glucosídicos alfa-1,4 liberando unidades de glucosa-1-fosfato. Existen tres isoformas de esta enzima, codificadas por genes distintos: la hepática (PYGL), la muscular (PYGM) y la cerebral (PYGB). Cuando la isoforma hepática es deficiente, el hígado no puede movilizar sus reservas de glucógeno de forma eficiente para mantener la glucemia entre las comidas. Eso provoca una acumulación progresiva de glucógeno de estructura normal en los hepatocitos.

Conviene señalar que la fosforilasa quinasa, enzima que activa a la glucógeno fosforilasa, es la responsable de la glucogenosis tipo IX, un trastorno distinto pero clínicamente muy parecido. De hecho, la diferenciación entre los tipos VI y IX por criterios puramente clínicos resulta con frecuencia imposible y requiere estudio enzimático o análisis genético molecular.

Manifestaciones clínicas y curso natural

La enfermedad de Hers tiene un curso más leve que otras glucogenosis de predominio hepático, como la tipo I (enfermedad de Von Gierke) o la tipo III (enfermedad de Cori-Forbes). Los rasgos habituales en la infancia son hepatomegalia (por el acúmulo de glucógeno en el hígado), retraso del crecimiento y, en algunos pacientes, episodios de hipoglucemia leve tras ayuno prolongado. La hipertransaminasemia y la hiperlipidemia pueden estar presentes, pero suelen ser moderadas e inconstantes.

Muchos pacientes mejoran espontáneamente durante la adolescencia. La hepatomegalia se reduce, la velocidad de crecimiento se normaliza y los episodios hipoglucémicos desaparecen o se hacen muy infrecuentes. Complicaciones graves como la cirrosis hepática son raras, aunque se han descrito casos aislados.

En comunidades menonitas, la prevalencia es notablemente mayor (aproximadamente 1 por cada 1 000 nacidos vivos), lo que sugiere un efecto fundador.

Diferenciación con la glucogenosis tipo IX

La glucogenosis tipo IX (déficit de fosforilasa quinasa) comparte con la tipo VI la localización hepática, la hepatomegalia y el carácter generalmente benigno. El cuadro bioquímico se superpone: ambas pueden mostrar hipoglucemia en ayunas, hipertransaminasemia leve y elevación variable de lípidos. La clave para distinguirlas reside en el estudio enzimático (actividad de la fosforilasa frente a actividad de la fosforilasa quinasa en tejido hepático o células sanguíneas) o, de forma más práctica hoy, en el análisis molecular de los genes implicados: PYGL para el tipo VI, y PHKA2, PHKB o PHKG2 para las distintas subunidades de la fosforilasa quinasa en el tipo IX.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Hers»?

De Henri-Géry Hers (1923-2008), bioquímico belga que la describió en 1959 en la Universidad Católica de Lovaina. Hers identificó la deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática como causa del acúmulo de glucógeno en el hígado de estos pacientes.

¿Es una enfermedad grave?

En general, no. Es una de las glucogenosis de curso más benigno. La mayoría de los pacientes alcanzan la edad adulta sin secuelas relevantes, y muchos experimentan una mejoría espontánea durante la adolescencia. Las complicaciones hepáticas graves se han descrito solo en casos aislados.

¿Cómo se diferencia de la glucogenosis tipo I?

La glucogenosis tipo I (Von Gierke) cursa con hipoglucemias graves, acidosis láctica, hiperuricemia y hepatomegalia masiva; requiere alimentación frecuente con almidón de maíz crudo y seguimiento metabólico estricto. La tipo VI (Hers) produce hipoglucemias leves o ausentes y no presenta acidosis láctica. Las diferencias clínicas son lo bastante marcadas como para sospechar una u otra, aunque la confirmación requiere estudio enzimático o genético.

¿La biopsia hepática sigue siendo necesaria?

Cada vez menos. El análisis molecular del gen PYGL ha reemplazado en gran medida a la biopsia como método confirmatorio. Orphanet señala que la biopsia hepática se reserva actualmente para los casos en los que el estudio genético no resulta concluyente.

Referencias

1. Orphanet. Enfermedad por almacenamiento de glucógeno por deficiencia de glucógeno fosforilasa hepática.
2. Federación Española de Enfermedades Raras. Enfermedad de Hers. FEDER.
3. Online Mendelian Inheritance in Man. Glycogen Storage Disease VI; GSD6. OMIM 232700.
4. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Glycogen Storage Disease Type VI. MedlinePlus Genetics.