Distrofia muscular de Duchenne

Qué es la distrofia muscular de Duchenne

La distrofia muscular de Duchenne es una miopatía hereditaria de curso progresivo, transmitida con herencia recesiva ligada al cromosoma X. Pertenece al grupo de las distrofinopatías, enfermedades neuromusculares causadas por variantes patogénicas en el gen DMD que alteran o suprimen la producción de distrofina, una proteína del citoesqueleto de la fibra muscular. La ausencia funcional de distrofina hace que las células musculares esqueléticas, y también las del músculo cardíaco, resulten estructuralmente vulnerables al esfuerzo mecánico repetido de la contracción y la relajación.

Del griego δυς- (dys-, "malo, defectuoso") y τροφή (trophḗ, "nutrición, alimentación") procede el término distrofia: literalmente, mala nutrición de un tejido. En el siglo XIX, cuando los mecanismos moleculares eran aún desconocidos, la palabra recogía la impresión clínica de un músculo que "no se nutre bien" y termina atrofiándose. El apellido Duchenne remite a Guillaume Benjamin Amand Duchenne, conocido a menudo como Duchenne de Boulogne por su ciudad natal, neurólogo francés que dejó una descripción clínica y fotográfica del cuadro en la segunda mitad del XIX. Musculus, en latín, es diminutivo de mus (ratón): los anatomistas romanos veían en el bulto que se desliza bajo la piel al contraerse un músculo la silueta de un pequeño roedor.

El gen DMD y la proteína distrofina

El gen responsable, denominado DMD, se localiza en el brazo corto del cromosoma X, en la banda Xp21.2. Es el gen conocido de mayor tamaño en el genoma humano: alrededor de 2,5 millones de pares de bases repartidas en 79 exones. Ese tamaño explica en buena medida su vulnerabilidad, porque cuanto mayor es una secuencia, mayor la probabilidad estadística de que un fragmento se pierda, se duplique o cambie una sola letra durante la replicación del ADN. Aproximadamente el 70 % de los casos corresponden a la deleción de uno o varios exones, un 10 % a duplicaciones y en torno al 20 % a mutaciones puntuales.

Codificada por ese gen, la distrofina es una proteína alargada del citoesqueleto que conecta la actina intracelular con un complejo de glucoproteínas anclado en la membrana muscular. Ese puente molecular, conocido en la literatura como complejo distrofina-glucoproteínas, absorbe la fuerza mecánica generada durante la contracción y la reparte entre las fibras y la matriz extracelular circundante. Cuando la distrofina falta o es defectuosa, cada contracción produce microlesiones en el sarcolema. La fibra intenta repararse, pero el ciclo repetido de daño y regeneración acaba agotando las células satélite del músculo, que se sustituye entonces por tejido conectivo y adiposo. La seudohipertrofia típica de la pantorrilla es expresión visible de ese fenómeno: el músculo parece más voluminoso, pero lo que ha crecido no es fibra contráctil sino tejido de sustitución.

Duchenne dentro de las distrofinopatías

Las distrofinopatías son el conjunto de enfermedades derivadas de mutaciones en el gen DMD. Se distribuyen en un espectro clínico continuo cuya gravedad depende del efecto que cada mutación tiene sobre la producción de distrofina. En la variante de Duchenne, la mutación anula por completo la lectura del gen, habitualmente por una alteración del marco de lectura o por un codón de terminación prematuro, y prácticamente no queda distrofina funcional. La forma de Becker, alélica pero clínicamente distinta, respeta el marco de lectura: la célula sintetiza una distrofina más corta o menos abundante, pero suficiente para preservar parcialmente la estabilidad de la fibra. Existe una tercera variante, la miocardiopatía dilatada ligada al X, en la que el defecto de distrofina se expresa selectivamente en el músculo cardíaco.

Al ser una enfermedad recesiva ligada al X, su epidemiología presenta un patrón muy definido. Los varones que heredan el gen alterado en su único cromosoma X manifiestan la enfermedad plenamente. Las mujeres portadoras, con dos cromosomas X, suelen ser asintomáticas, aunque un porcentaje pequeño desarrolla manifestaciones más leves por sesgo en la inactivación del cromosoma X sano. Cerca de un tercio de los casos son mutaciones de novo, sin antecedentes familiares previos.

Guillaume Duchenne y la primera descripción clínica

Guillaume Benjamin Amand Duchenne nació en Boulogne-sur-Mer en 1806 y desarrolló buena parte de su carrera visitando salas hospitalarias parisinas sin cargo formal, en busca de casos raros de trastornos neuromusculares. Su instrumento característico era un aparato portátil de electrización local con el que estimulaba músculos aislados, mapeaba su función y distinguía en vivo qué grupos musculares estaban indemnes y cuáles habían dejado de responder. En 1861, en la segunda edición de De l'électrisation localisée, describió a un niño de nueve años con debilidad progresiva de los miembros inferiores y aumento aparente del volumen muscular. Siete años más tarde, en 1868, publicó una serie de trece pacientes bajo el título De la paralysie musculaire pseudo-hypertrophique ou paralysie myo-sclérosique, donde estableció las bases del cuadro que hoy lleva su nombre.

La descripción clínica no fue, en realidad, la primera. En 1852, el cirujano inglés Edward Meryon había presentado ante la Royal Medical and Chirurgical Society de Londres una familia con cuatro varones afectados por debilidad muscular progresiva del mismo tipo, apuntando incluso alteraciones microscópicas en las fibras. La atribución del epónimo a Duchenne se debe al carácter sistemático de su serie, al uso pionero de la biopsia muscular percutánea (mediante un instrumento propio que él llamaba "arpón") y a la calidad de las fotografías clínicas que acompañaban a sus publicaciones, algunas de las primeras imágenes médicas fotográficas conservadas. El gen responsable no fue identificado hasta 1986, cuando el equipo de Louis Kunkel, en el Boston Children's Hospital, aisló la secuencia en Xp21.2. La propia proteína recibió el nombre de distrofina un año más tarde.

Diferenciación con otras distrofias musculares

Distrofia muscular de Becker. Comparte gen y proteína con la de Duchenne, y por eso ambas se agrupan bajo el término distrofinopatías. La diferencia crítica está en el tipo de mutación: cuando la lesión del gen preserva la pauta de lectura, la célula sintetiza una distrofina anormal pero parcialmente funcional. El cuadro debuta más tarde y evoluciona con mayor lentitud.

Distrofia muscular de cinturas. Bajo esta denominación se reúne un conjunto heterogéneo de miopatías hereditarias con predominio de debilidad en las cinturas escapular y pélvica. La afectación clínica puede recordar a la de Duchenne, pero los genes implicados codifican proteínas distintas (sarcoglicanos, calpaína, disferlina, entre otras), no la distrofina.

Distrofia miotónica. Es la distrofia muscular más frecuente del adulto. Se debe a expansiones de tripletes en genes distintos del DMD y presenta un rasgo característico ausente en la distrofinopatía de Duchenne: la miotonía, es decir, la relajación anormalmente lenta del músculo tras la contracción voluntaria.

Distrofia muscular facioescapulohumeral. Con debut habitual en la adolescencia o en el adulto joven, afecta preferentemente a los músculos de la cara, la cintura escapular y el brazo. El patrón topográfico es muy distinto del que caracteriza a la enfermedad de Duchenne, en la que la debilidad se inicia en la musculatura proximal de los miembros inferiores.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre de la distrofia muscular de Duchenne?

El apellido rinde tributo a Guillaume Benjamin Amand Duchenne, neurólogo francés (1806-1875) que trabajaba en París y sistematizó el cuadro en un tratado publicado en 1868. Se le conoce a menudo como Duchenne de Boulogne, en referencia a Boulogne-sur-Mer, la ciudad costera del norte de Francia donde nació. La palabra distrofia procede del griego δυς- y τροφή, y significa literalmente "mala nutrición".

¿Por qué afecta casi solo a varones?

Porque el gen alterado se encuentra en el cromosoma X, y los varones solo disponen de una copia de ese cromosoma, heredada de la madre. Si esa copia contiene la mutación, no existe otra que compense la ausencia de distrofina. Las mujeres tienen dos cromosomas X y, cuando una copia falla, la otra suele cubrir la producción de proteína. Un porcentaje reducido de mujeres portadoras presenta manifestaciones leves por un fenómeno de inactivación desigual del cromosoma X sano.

¿Es lo mismo la distrofia de Duchenne que la distrofia de Becker?

No. Comparten gen (DMD), cromosoma (X) y proteína implicada (distrofina), y por eso se agrupan como distrofinopatías. La diferencia crítica está en el tipo de mutación y en sus consecuencias moleculares: la de Duchenne suprime casi por completo la producción de distrofina funcional, mientras que la de Becker permite sintetizar una versión reducida o abreviada de la proteína que conserva actividad parcial. El curso clínico es, en consecuencia, muy distinto.

¿Cuántas personas se ven afectadas?

Los registros europeos sitúan la prevalencia entre uno de cada 3.500 y uno de cada 9.300 recién nacidos varones, según la serie consultada. La cifra clásica de un caso por cada 3.500 procede de un trabajo del genetista Alan Emery en 1991 y todavía se recoge en muchos manuales de referencia.

¿Cuándo se identificó el gen responsable?

En 1986. El equipo del genetista estadounidense Louis Kunkel, en el Boston Children's Hospital, aisló la secuencia responsable en la banda Xp21.2 del cromosoma X. Un año más tarde, en 1987, se caracterizó la proteína codificada por ese gen y recibió el nombre de distrofina. Fue una de las primeras enfermedades humanas en las que un cuadro clínico descrito en el siglo XIX pudo emparejarse con una molécula concreta.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Distrofia muscular de Duchenne. MedlinePlus enciclopedia médica.
2. MedlinePlus Genetics. Duchenne and Becker muscular dystrophy.
3. Orphanet. Distrofia muscular de Duchenne.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker.