Distrofia muscular de cinturas

Qué es la distrofia muscular de cinturas

Bajo la denominación de distrofia muscular de cinturas se agrupan varias miopatías hereditarias que comparten un rasgo topográfico: la debilidad se instala predominantemente en la musculatura proximal, esto es, en los grupos musculares que rodean las articulaciones del hombro y de la cadera. La cara y los músculos oculares suelen estar respetados. La afectación es simétrica, se acompaña de atrofia progresiva de las fibras musculares y evoluciona a lo largo de años o décadas, con enorme variabilidad entre subtipos. La forma de herencia puede ser autosómica dominante o autosómica recesiva, según el subtipo, y no está ligada al cromosoma X.

El nombre proviene del latín cinctura (de cingere, "ceñir"), y remite a las dos zonas anatómicas de referencia. La cintura escapular es la banda muscular que rodea el hombro y conecta los brazos al tronco; la cintura pélvica, el conjunto que envuelve la cadera y sostiene el peso del cuerpo sobre los miembros inferiores. En inglés, la fórmula equivalente es limb-girdle, literalmente "cintura de los miembros", que resume la misma idea: un patrón de debilidad centrado en las raíces de los miembros, y no en sus extremos distales ni en la cara. El acrónimo LGMD, procedente de esa denominación inglesa, es el que se ha impuesto en la literatura internacional y en la nomenclatura genética actual.

Un grupo heterogéneo con muchos genes implicados

Aunque la presentación clínica converge en un patrón proximal reconocible, las distrofias musculares de cinturas responden a mutaciones en genes muy diversos que codifican proteínas de funciones diferentes. Algunas de esas proteínas forman parte del sarcolema y del complejo distrofina-glucoproteínas: los cuatro sarcoglicanos (α, β, γ, δ), la caveolina-3, la disferlina. Otras se sitúan en el aparato contráctil o en su regulación, como la calpaína-3, una proteasa muscular. Otras, aún, actúan sobre la lámina nuclear (lamina A/C) o sobre las cadenas de glicosilación del α-distroglicano, con proteínas como FKRP o POMT1. Esa dispersión funcional explica la variabilidad clínica: mismas cinturas afectadas, mecanismos moleculares muy distintos.

La calpaninopatía, por deficiencia de calpaína-3, es la forma recesiva más frecuente en muchas poblaciones europeas. Las sarcoglicanopatías dan las formas más graves de inicio en la infancia y pueden imitar clínicamente el fenotipo de la enfermedad de Duchenne. Los subtipos por mutaciones en la lámina A/C (LGMD dominante tipo 1B en la nomenclatura antigua) llevan asociada una afectación cardíaca característica que condiciona el pronóstico. El taller europeo ENMC de 2017, del que emergió la nomenclatura vigente, exige para considerar a una entidad como LGMD que se hayan descrito al menos dos familias no relacionadas, que los individuos afectados hayan llegado a caminar de forma independiente, que exista elevación sérica de creatina quinasa y que la biopsia muestre cambios distróficos.

Nomenclatura antigua y nomenclatura actual

Hasta 2018 se utilizó una clasificación en dos grandes bloques por patrón de herencia. Las formas autosómicas dominantes recibían la etiqueta LGMD1 y se subdividían con letras (LGMD1A, LGMD1B, LGMD1C y así sucesivamente). Las formas recesivas, más numerosas, se etiquetaban como LGMD2, también con letras. En 2016, la nomenclatura llegó a la letra Z para las formas recesivas y se agotó el alfabeto disponible.

A raíz de ese desbordamiento, Volker Straub y el grupo de trabajo del 229º taller del European Neuromuscular Centre (ENMC) publicaron en 2018 una clasificación reformada. La fórmula propuesta es LGMD + patrón de herencia (D dominante o R recesiva) + número por orden de descubrimiento + proteína afectada. Con ese esquema, la antigua LGMD2A, causada por mutaciones en el gen CAPN3, pasa a llamarse LGMD-R1 relacionada con calpaína-3; la antigua LGMD2D, por déficit de α-sarcoglicano, se convierte en LGMD-R3; y así sucesivamente. La transición aún no es completa en la literatura, y buena parte de los textos clínicos siguen usando la nomenclatura antigua junto con la nueva.

Erb, Leyden-Möbius y el concepto unificado de Walton-Nattrass

Antes de que existiera el concepto unificado de distrofia muscular de cinturas, la literatura describía por separado dos formas clínicas. Wilhelm Erb caracterizó en 1884, en Heidelberg, una forma con debilidad de predominio escapulohumeral que hoy se sabe corresponde a varios cuadros distintos. Ernst von Leyden en 1876 y Paul Julius Möbius en 1879 describieron el patrón pelvifemoral, con debilidad de inicio en cinturas pélvicas. Durante décadas, esos dos fenotipos se manejaron como entidades separadas.

En 1954, los neurólogos británicos John Walton y Frederick Nattrass publicaron en Brain un trabajo, titulado On the classification, natural history and treatment of the myopathies, en el que propusieron reunir bajo una sola categoría todas las distrofias musculares progresivas con debilidad proximal simétrica que no fueran ni Duchenne ni facioescapulohumeral. Nació así el concepto de limb-girdle muscular dystrophy. La caracterización genética molecular comenzó en los años noventa, con la primera nomenclatura sistemática propuesta por Kate Bushby y Jacques Beckmann en 1995. La expansión posterior del catálogo genético llevó al agotamiento del alfabeto en 2016 y a la reforma de 2018.

Diferenciación con otras distrofias musculares

Distrofia muscular de Duchenne. Comparte con las formas graves de LGMD el debut infantil y la debilidad proximal, y de hecho las sarcoglicanopatías pueden imitar su fenotipo. La diferencia crítica es la genética: la enfermedad de Duchenne está ligada al cromosoma X y se debe a la ausencia de distrofina, mientras que la LGMD tiene herencia autosómica y afecta a proteínas distintas del complejo distrofina-glucoproteínas o al aparato contráctil.

Distrofia muscular facioescapulohumeral. Es autosómica dominante como algunas variantes de LGMD, pero la topografía la separa con claridad: afecta preferentemente a la musculatura de la cara, la cintura escapular y el brazo, no a la cintura pélvica.

Distrofia miotónica. Otra forma frecuente de miopatía hereditaria autosómica dominante, pero el rasgo definitorio es la miotonía (relajación anormalmente lenta del músculo), ausente en la LGMD. La afectación multisistémica de la distrofia miotónica (cataratas, alteraciones cardíacas de conducción, endocrinopatía) tampoco forma parte del cuadro típico de la LGMD.

Distrofia muscular distal. Grupo diferenciado con debilidad de predominio en la musculatura distal de las extremidades (manos, antebrazos, tibiales anteriores). Curiosamente, algunos genes se solapan: las mutaciones en disferlina causan tanto una miopatía distal (Miyoshi) como una LGMD proximal (antigua LGMD2B).

Preguntas frecuentes

¿Qué significa exactamente "cinturas" en el nombre de la enfermedad?

Se refiere a las dos regiones anatómicas de las que parte cada miembro: la cintura escapular, banda muscular que rodea el hombro, y la cintura pélvica, conjunto que envuelve la cadera. Son las zonas donde se instala la debilidad muscular en esta enfermedad, y de ahí toma su nombre. La palabra procede del latín cinctura, derivada de cingere, "ceñir".

¿Cuántos tipos de distrofia muscular de cinturas existen?

Más de treinta subtipos genéticamente definidos, con un gen responsable en cada caso. Se dividen en formas autosómicas dominantes, hoy denominadas LGMD-D, y formas autosómicas recesivas, denominadas LGMD-R. Estas últimas son mucho más numerosas.

¿Por qué ha cambiado la nomenclatura?

Porque la clasificación original con letras se agotó. Las formas recesivas, que se etiquetaban como LGMD2A, LGMD2B, LGMD2C, llegaron en 2016 a la letra Z. Sin espacio alfabético para nombrar nuevos subtipos, el 229º taller europeo del ENMC propuso en 2017 (publicado por Straub y colaboradores en 2018) una fórmula alternativa que combina el patrón de herencia (D o R), el número de orden de descubrimiento y el nombre de la proteína afectada. El cambio permite ampliar indefinidamente el catálogo sin volver a bloquearse.

¿Es lo mismo LGMD que distrofia muscular de Duchenne?

No. Aunque algunos subtipos recesivos graves de LGMD pueden recordar clínicamente a la enfermedad de Duchenne, sobre todo en la infancia, son enfermedades genéticamente distintas. Duchenne se debe a mutaciones en el gen DMD del cromosoma X y afecta a la distrofina. La LGMD engloba mutaciones en más de treinta genes autosómicos que codifican proteínas diversas del músculo.

¿Quién describió por primera vez el cuadro?

El concepto unificado se debe a los neurólogos británicos John Walton y Frederick Nattrass, quienes en 1954 publicaron en la revista Brain un trabajo que reagrupó bajo la denominación limb-girdle muscular dystrophy las distrofias progresivas con debilidad proximal que no encajaban ni en la enfermedad de Duchenne ni en la facioescapulohumeral. Descripciones parciales previas, como las de Wilhelm Erb (1884) para la forma escapulohumeral, y de Leyden y Möbius (1876 y 1879) para la pelvifemoral, se integraron en esta nueva categoría.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. Limb-girdle muscular dystrophy.
2. Orphanet. Distrofia muscular de cinturas.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Distrofia de cinturas.
4. Straub V, Murphy A, Udd B; LGMD workshop study group. 229th ENMC international workshop: Limb girdle muscular dystrophies. Nomenclature and reformed classification. Neuromuscular Disorders, 2018.