Distrofina

Qué es la distrofina

La distrofina es una proteína citoplasmática de 427 kilodaltons, formada por 3.685 aminoácidos, que se dispone en la cara interna del sarcolema (la membrana plasmática de las fibras del músculo esquelético). Está también presente, en cantidades menores o con isoformas específicas, en el músculo cardíaco, en el músculo liso, en la retina y en varios tipos de neuronas del cerebro. Aunque solo representa alrededor de dos milésimas partes del contenido proteico total del músculo, su función resulta clave para que la fibra soporte los ciclos repetidos de contracción y relajación sin dañarse.

El nombre no procede de un uso etimológico grecolatino sino de la enfermedad a la que se asocia. Cuando en 1987 el grupo dirigido por Louis Kunkel, en el Hospital Infantil de Boston, identificó por primera vez la proteína responsable de la distrofia muscular de Duchenne, adoptó el nombre distrofina precisamente por su ausencia en los pacientes con esta enfermedad. El sufijo -ina responde a la convención habitual del vocabulario bioquímico para nombrar proteínas (albúmina, hemoglobina, actina). La existencia de una distrofia muscular por ausencia de una proteína desconocida se había sospechado años antes, pero fue el rastreo genético del cromosoma X en pacientes con síndromes contiguos, incluyendo Duchenne, retinitis pigmentaria y granulomatosis crónica, lo que permitió acotar el gen y, a partir de él, deducir la proteína.

Estructura de la proteína y organización del gen

La distrofina se organiza en cuatro dominios funcionales. El extremo amino terminal contiene la región que se une a la actina del citoesqueleto. Después viene el dominio central, largo y con forma de bastón, formado por 24 repeticiones de tipo espectrina, que proporciona flexibilidad y le confiere el aspecto alargado que se observa en las reconstrucciones estructurales. A continuación se sitúa un dominio rico en cisteína, encargado de anclarse al β distroglicano de la membrana. El extremo carboxilo terminal establece contactos con la distrobrevina y las sintrofinas, otras proteínas del complejo asociado.

El gen que la codifica, denominado DMD y localizado en Xp21.2, es el más grande conocido en el genoma humano. Abarca aproximadamente 2,4 millones de pares de bases (unos 2 Mb) y contiene 79 exones repartidos a lo largo de una extensión enorme del cromosoma X. Solo el 0,5 % del gen contiene información codificante; el resto son intrones. Su tamaño explica que las mutaciones patogénicas sean frecuentes y que hasta un tercio surjan de novo, sin antecedente familiar. El gen dispone además de siete promotores tejido específicos que, mediante procesamiento alternativo, generan varias isoformas más cortas (Dp427, Dp260, Dp140, Dp71, Dp40), expresadas en distintos tejidos y con funciones parcialmente distintas.

Función mecánica y complejo distrofina glicoproteína

La función principal de la distrofina es servir de puente estable entre el interior y el exterior de la fibra muscular. En el interior, se une a los filamentos de actina del citoesqueleto. En la membrana, forma parte del complejo distrofina glicoproteína, que incluye a los distroglicanos, los sarcoglicanos, el sarcospan, la distrobrevina y las sintrofinas. Los distroglicanos, a su vez, se unen por su cara externa a la laminina de la matriz extracelular, cerrando así un enlace mecánico continuo entre la maquinaria contráctil y el tejido conjuntivo que rodea a la fibra.

Este anclaje se comporta como un amortiguador. Cada contracción muscular somete al sarcolema a un estrés mecánico considerable, y el complejo distrofina glicoproteína distribuye ese esfuerzo, evita microrroturas de la membrana y previene la entrada descontrolada de calcio hacia el interior. La proteína interviene además en la organización de sistemas de señalización asociados a la membrana, entre ellos la sintasa neuronal del óxido nítrico (nNOS), cuya localización correcta depende también de la distrofina.

Consecuencias de la ausencia o alteración

Cuando el gen DMD sufre una mutación que rompe la pauta de lectura y elimina por completo la producción de proteína funcional, aparece la distrofia muscular de Duchenne. Sin distrofina, cada contracción provoca pequeñas rupturas en el sarcolema, entra calcio hacia la fibra, se activan proteasas dependientes de calcio y la fibra termina por necrosarse. El tejido muscular se sustituye progresivamente por tejido fibroadiposo, con la consiguiente pérdida de fuerza. Cuando la mutación mantiene la pauta de lectura y permite fabricar una versión más corta pero parcialmente funcional de la proteína, el cuadro es más leve y se conoce como distrofia muscular de Becker. Esta relación entre tipo de mutación y gravedad clínica, formulada por Monaco y colaboradores en 1988, se llama regla de la pauta de lectura y es una de las correlaciones genotipo fenotipo más útiles de la neurología pediátrica.

Además de la afectación esquelética, la ausencia de distrofina compromete al músculo cardíaco, donde su déficit produce una miocardiopatía dilatada. Algunas isoformas del gen se expresan también en el sistema nervioso central, lo que explica que algunos pacientes con Duchenne presenten alteraciones cognitivas y del comportamiento. Se conocen incluso casos de miocardiopatía dilatada ligada al cromosoma X con afectación muscular mínima, atribuibles a mutaciones específicas que alteran las isoformas cardíacas de la proteína.

Diferenciación con proteínas relacionadas

Utrofina. Es la proteína estructural más parecida a la distrofina, con la que comparte alrededor del 80 % de similitud en secuencia. En el músculo maduro sano se localiza en la unión neuromuscular, no en todo el sarcolema. Uno de los enfoques experimentales de la investigación en Duchenne consiste en aumentar la expresión de utrofina para que sustituya, siquiera parcialmente, la función de la distrofina ausente.

Sarcoglicanos. Son proteínas transmembrana del complejo distrofina glicoproteína. Su déficit produce las distrofias musculares de cinturas de tipo sarcoglicanopatía, con un cuadro clínico que puede recordar al de Becker pero con herencia autosómica recesiva y sin ligamiento al cromosoma X.

Distroglicanos. Formados por dos subunidades, α y β, actúan como puente directo entre la distrofina y la laminina. Mutaciones en genes que modifican su glicosilación provocan las llamadas distroglicanopatías, que incluyen desde la distrofia muscular congénita de Fukuyama hasta formas más leves de cinturas.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el gen de la distrofina es tan grande?

Porque conserva una cantidad enorme de secuencia no codificante entre sus exones. De los 2,4 millones de pares de bases del gen, solo unos 14.000 dan lugar al ARN mensajero maduro que se traduce en proteína. El resto está formado por intrones, secuencias reguladoras y promotores alternativos. Este tamaño hace del gen DMD el más grande conocido en el genoma humano, y explica también la elevada tasa de mutaciones espontáneas: hay mucho ADN sobre el que pueden producirse rupturas y errores.

¿Hay distrofina en otros tejidos además del músculo?

Sí. Se expresa en el músculo esquelético, en el miocardio, en el músculo liso, en varias poblaciones neuronales del cerebro (en particular las células de Purkinje del cerebelo y neuronas corticales) y en la retina. Cada tejido produce su propia isoforma mediante promotores específicos. Este mosaico de isoformas es la razón por la que una misma mutación puede afectar en distinta medida al músculo, al corazón y a la función cognitiva.

¿Qué diferencia hay entre no tener distrofina y tenerla en menor cantidad?

La diferencia es clínica y pronóstica. La ausencia completa de la proteína define la distrofia muscular de Duchenne, la forma grave y de inicio infantil. La presencia de una versión más corta pero parcialmente funcional, resultado de mutaciones que respetan la pauta de lectura, define la distrofia muscular de Becker, más leve, de comienzo posterior y con esperanza de vida más larga. La conservación de aunque sea un pequeño porcentaje de distrofina activa influye de manera decisiva en el fenotipo.

¿Cómo se descubrió la distrofina?

A partir del gen, no al revés. Durante la década de 1980, distintos grupos rastrearon el cromosoma X en pacientes con Duchenne y síndromes contiguos, lo que permitió acotar la región Xp21 como responsable. En 1987, el grupo de Louis Kunkel identificó el gen DMD y, mediante técnicas de biología molecular, dedujo la secuencia de la proteína ausente en el músculo de los pacientes. La bautizó como distrofina en referencia directa a la enfermedad y publicó su hallazgo en la revista Cell.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. National Library of Medicine (NIH). Duchenne and Becker muscular dystrophy.
2. MedlinePlus (NIH). Distrofia muscular de Duchenne.
3. National Center for Biotechnology Information (NIH). DMD dystrophin. Genetic Testing Registry.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Distrofias musculares de Duchenne y Becker.