Distrofia muscular facioescapulohumeral

Qué es la distrofia muscular facioescapulohumeral

La distrofia muscular facioescapulohumeral es una miopatía hereditaria autosómica dominante caracterizada por un patrón muy particular de debilidad y atrofia muscular. La afectación se instala, en la fase inicial, en los músculos de la cara y del hombro, y desde ahí desciende gradualmente hacia el brazo, el tronco y los miembros inferiores. Otro rasgo distintivo es la asimetría: la debilidad rara vez es simétrica entre ambos lados del cuerpo, y suele haber diferencia visible entre el hemicuerpo izquierdo y el derecho, algo poco habitual en el resto de distrofias musculares hereditarias.

El nombre es un compuesto anatómico latino que describe con exactitud las regiones más comprometidas. Facio viene de facies, "cara". Scapulo procede del latín tardío scapula, "omóplato", forma latinizada del griego σκαπούλα (skapoúla), la paleta plana del hombro. Humeral deriva de humerus, la denominación clásica del hueso del brazo superior. El adjetivo compuesto reúne las tres regiones sobre las que la enfermedad deja huella clínica temprana. En algunas fuentes se emplea también el epónimo enfermedad de Landouzy-Dejerine, en honor a los dos neurólogos franceses que la describieron a finales del siglo XIX.

Un mecanismo genético singular: DUX4 y la epigenética

La distrofia facioescapulohumeral tiene un mecanismo genético que la separa netamente del resto de distrofias musculares. No se debe a la ausencia de una proteína estructural del músculo, como sucede en la distrofinopatía de Duchenne, ni a una alteración en el procesamiento del ARN mensajero, como en la distrofia miotónica. La causa es un fenómeno epigenético: la expresión aberrante, en el músculo esquelético, de un gen que debería permanecer silenciado tras el desarrollo embrionario, el gen DUX4.

Ese gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 4, en su extremo subtelomérico (4q35), dentro de una secuencia repetitiva denominada matriz D4Z4. En la población sin la enfermedad, esa secuencia consta de entre 11 y más de 100 unidades de repetición, cada una de 3,3 kilobases, y su presencia mantiene la cromatina en un estado compacto que silencia el gen DUX4. Cuando el número de repeticiones se reduce por debajo de 10 (habitualmente entre 1 y 10 unidades), la cromatina se relaja, el gen escapa a su represión habitual y la célula muscular expresa DUX4. La proteína resultante es un factor de transcripción tóxico para la fibra muscular. Esta configuración corresponde a la forma más común, denominada FSHD1, que representa cerca del 95 % de los casos.

En un 5 % de los pacientes, el número de repeticiones D4Z4 se sitúa dentro del rango bajo de la normalidad y la desrepresión de DUX4 se produce por mutaciones en genes que regulan la maquinaria epigenética, sobre todo SMCHD1, en el cromosoma 18. Ese subtipo se denomina FSHD2. Aunque el punto de entrada molecular es distinto, la consecuencia final es la misma: DUX4 se expresa en el músculo cuando no debería, y su producto proteico daña progresivamente las fibras. El descubrimiento del papel patogénico de DUX4 no llegó hasta 2010, con los trabajos del grupo de Silvère van der Maarel y colaboradores.

Landouzy y Dejerine: dos neurólogos franceses en la Salpêtrière

La primera descripción clínica sistemática de la enfermedad la publicaron en 1884 dos neurólogos parisinos, Louis Théophile Joseph Landouzy y Joseph Jules Dejerine. Landouzy trabajaba en el Hôpital de la Pitié y Dejerine en la Salpêtrière, ambos en el círculo intelectual de Jean-Martin Charcot. Su primer artículo, publicado en la Revue de Médecine, presentaba a un lactante con debilidad progresiva de los músculos de la cara y del hombro. En una publicación posterior de 1886, ambos autores documentaron el patrón hereditario a partir de una familia con la enfermedad presente durante cuatro generaciones sucesivas, uno de los primeros registros claros de transmisión autosómica dominante en la neurología clínica.

La caracterización moderna del cuadro se consolidó en 1952, con el estudio detallado de una gran familia de Utah que reunía múltiples miembros afectados y permitió delimitar los criterios clínicos. La identificación del locus en 4q35 llegó en 1990 con Wijmenga y colaboradores, y la contracción de la matriz D4Z4 como sustrato molecular se estableció a partir de 1992. El mecanismo de expresión aberrante de DUX4, sospechado durante años, se demostró de forma concluyente en 2010, cerrando una investigación de más de un siglo entre la descripción clínica y el gen responsable.

Diferenciación con otras distrofias musculares

Distrofia muscular de Duchenne. Otra distrofia muscular hereditaria frecuente, pero con genética, patrón topográfico y curso muy distintos: herencia recesiva ligada al cromosoma X, debut infantil, debilidad proximal de miembros inferiores como forma de inicio y ausencia de afectación facial en las primeras fases.

Distrofia miotónica. También autosómica dominante como la FSHD y también multisistémica, pero se distingue con claridad por la miotonía (relajación anormalmente lenta del músculo tras la contracción voluntaria), rasgo semiológico ausente en la FSHD, y por la afectación característica de cristalino, corazón y sistema endocrino.

Distrofia muscular de cinturas. Aunque una debilidad proximal marcada puede parecerse a la afectación de la cintura escapular de la FSHD, la enfermedad de cinturas no incluye afectación facial temprana, la asimetría no es un rasgo característico y los genes responsables (calpaína-3, sarcoglicanos, disferlina, entre otros) codifican proteínas del aparato contráctil o del sarcolema, no factores de transcripción como DUX4.

Distrofia muscular escapuloperoneal. Grupo heterogéneo con debilidad de la cintura escapular y del compartimento peroneal de la pierna, pero sin la afectación facial típica de la FSHD. Puede coexistir con formas de miopatía miofibrilar y de laminopatía, con genes muy distintos de los implicados en la FSHD.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa "facioescapulohumeral"?

Es un adjetivo compuesto formado por tres raíces anatómicas latinas. Facio procede de facies, "cara". Scapulo viene de scapula, "omóplato". Humeral, de humerus, el hueso largo del brazo. El nombre reúne las tres regiones donde la debilidad muscular se instala primero. En la literatura anglosajona, la fórmula equivalente es facioscapulohumeral, y las siglas FSHD (facioscapulohumeral muscular dystrophy) son de uso internacional.

¿Por qué la debilidad es asimétrica?

La causa exacta no se conoce con certeza. La hipótesis dominante relaciona la asimetría con el hecho de que la expresión aberrante de DUX4 en el músculo es esporádica y estocástica: no todas las fibras musculares expresan el gen tóxico en cada momento, y la distribución de las que sí lo hacen puede diferir de un músculo a otro y de un lado a otro del cuerpo. La asimetría clínica sería un reflejo macroscópico de esa variabilidad molecular local, y constituye uno de los rasgos que orientan la sospecha clínica.

¿Es lo mismo la distrofia facioescapulohumeral que la enfermedad de Landouzy-Dejerine?

Sí. Enfermedad de Landouzy-Dejerine es el epónimo histórico y hace referencia a los dos neurólogos franceses, Louis Landouzy y Joseph Dejerine, que publicaron la primera descripción clínica sistemática del cuadro entre 1884 y 1886. La denominación descriptiva facioescapulohumeral ha desplazado casi por completo al epónimo en la literatura médica actual.

¿Es una enfermedad frecuente?

Sí, en el contexto de las distrofias musculares. Los estudios epidemiológicos sitúan la prevalencia entre un caso por cada 8.000 y uno por cada 20.000 habitantes, según la serie y la población estudiadas. Es la tercera forma más frecuente de distrofia muscular hereditaria.

¿Cuándo se descubrió el gen responsable?

La localización del locus en 4q35 se estableció en 1990, y en 1992 se identificó que la contracción de la matriz D4Z4 era la lesión molecular más frecuente. El mecanismo patogénico completo, con la expresión aberrante del gen DUX4 como causante final del daño muscular, no se demostró de forma concluyente hasta 2010, en trabajos del grupo neerlandés de Silvère van der Maarel.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Distrofia muscular facioescapulohumeral. MedlinePlus enciclopedia médica.
2. MedlinePlus Genetics. Facioscapulohumeral muscular dystrophy.
3. Orphanet. Distrofia facioescapulohumeral.
4. Fecek C, Emmady PD. Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy. StatPearls, National Center for Biotechnology Information.