Distrofia miotónica

Qué es la distrofia miotónica

La distrofia miotónica es una miopatía hereditaria autosómica dominante caracterizada por dos rasgos que dan nombre a la enfermedad. Uno es distrófico, propio de las distrofias musculares: pérdida progresiva de fibra muscular con debilidad y atrofia. El otro es la miotonía, un fenómeno de retraso de la relajación que hace que el músculo, tras una contracción voluntaria, tarde más de lo habitual en volver a su estado de reposo. Es una enfermedad multisistémica: además del músculo estriado, afecta al miocardio, al cristalino, al sistema endocrino y al sistema nervioso central.

Del griego μῦς (mŷs, "músculo") y τόνος (tónos, "tensión, tono") procede miotonía, el rasgo semiológico que define a la enfermedad y la separa del resto de distrofias musculares. La palabra distrofia forma parte del mismo grupo lexicográfico usado en el siglo XIX para nombrar los trastornos de "nutrición defectuosa" de un tejido. El epónimo Steinert remite a Hans Gustav Wilhelm Steinert, neurólogo alemán que en 1909 publicó en la ciudad de Múnich una serie de pacientes con este cuadro. Ese mismo año, en Inglaterra, Frederick Batten y Hugh Percival Gibb describieron independientemente la misma entidad, motivo por el que la enfermedad recibe también en algunos textos el nombre de Steinert-Batten-Gibb o Steinert-Curschmann.

Los dos tipos: DM1 y DM2

Se reconocen actualmente dos formas de la enfermedad, ambas con herencia autosómica dominante pero causadas por mutaciones en genes distintos. La forma más frecuente y mejor conocida es la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), o enfermedad de Steinert. La forma menos frecuente y de curso habitualmente más leve es la distrofia miotónica tipo 2 (DM2), también llamada miopatía miotónica proximal (PROMM, por sus siglas en inglés).

En la DM1, el defecto molecular se sitúa en el gen DMPK, localizado en el brazo largo del cromosoma 19 (banda 19q13.3). El gen codifica una proteína quinasa (la myotonic dystrophy protein kinase) y contiene en su región 3' no traducida, es decir, en la secuencia final del ARN mensajero que no se traduce a proteína, una repetición del triplete CTG (citosina, timina, guanina). En la población general, ese triplete se repite entre 5 y 34 veces sin causar enfermedad. Cuando la repetición supera aproximadamente las 50 copias, aparece la DM1. En las formas más graves, la expansión puede alcanzar varios miles de repeticiones.

La DM2 responde a un mecanismo análogo pero distinto en detalle. El gen implicado es CNBP (antes denominado ZNF9), situado en el cromosoma 3, banda 3q21.3. La expansión, en este caso, es del tetranucleótido CCTG y se localiza en el primer intrón del gen. El rango de expansión es notablemente más amplio que en la DM1: se han descrito alelos con desde 75 hasta más de 11.000 repeticiones. En ambas variantes el ARN mensajero resultante forma agregados nucleares que secuestran factores de regulación del splicing, en particular la proteína MBNL1. La consecuencia final es una alteración generalizada del procesamiento de ARN en muchos tejidos, y eso explica por qué la enfermedad, aunque genética y localizada a un solo gen, produce manifestaciones tan dispersas.

Anticipación genética

Un rasgo singular de la DM1 es la anticipación genética: en generaciones sucesivas de una misma familia la enfermedad tiende a aparecer más precozmente y con mayor gravedad. El fundamento molecular es la inestabilidad meiótica de la expansión CTG, que en cada gameto puede transmitirse aumentada. Un individuo con 100 repeticiones puede tener descendencia con 500 o con 1.500. La forma congénita, la más grave del espectro, se corresponde con expansiones muy grandes heredadas casi siempre por vía materna y explica el fenómeno de agravamiento intergeneracional que llamó la atención clínica antes incluso de conocerse el gen. En la DM2 no se ha observado anticipación clara, y el tamaño de la expansión influye poco en la edad de aparición.

Steinert, Curschmann y las descripciones fundacionales

Antes de 1909, la enfermedad se confundía con otras miopatías porque el rasgo miotónico se atribuía a la miotonía congénita de Thomsen, descrita en 1876 por Julius Thomsen sobre sí mismo y su familia. Hans Steinert, en la Clínica Neurológica de Leipzig, publicó ese año la primera descripción clínica sistemática de un cuadro que asociaba miotonía, debilidad progresiva, atrofia distal, calvicie prematura y afectación multisistémica. Batten y Gibb, en Londres, publicaron su serie apenas unos meses después y con hallazgos superponibles. Hans Curschmann, en años posteriores, contribuyó a caracterizar mejor la afectación endocrina y cardíaca, lo que explica que en la literatura alemana el nombre Steinert-Curschmann perdurase durante décadas.

El sustrato genético permaneció ignorado durante más de ochenta años. En 1992, tres equipos publicaron de forma casi simultánea la caracterización del gen DMPK y de la expansión CTG responsable: Brook y colaboradores en Cell, y los grupos de Fu y de Mahadevan en Science. Fue uno de los primeros casos identificados de una nueva clase de trastornos genéticos, las enfermedades por expansión de tripletes, junto con la corea de Huntington y el síndrome del cromosoma X frágil. La DM2, sospechada clínicamente durante los años ochenta y noventa como una entidad distinta de la DM1, se atribuyó definitivamente a la expansión CCTG en CNBP en 2001, en el trabajo de Liquori y colaboradores.

Diferenciación con otras miopatías

Distrofia muscular de Duchenne. Es también una distrofia muscular hereditaria, pero de herencia recesiva ligada al X y de debut infantil. No cursa con miotonía. El mecanismo molecular no tiene ninguna relación: en la de Duchenne falla una proteína estructural (la distrofina) por mutaciones en un gen del cromosoma X, mientras que en la miotónica el problema es la expansión inestable de una secuencia repetitiva y la toxicidad del ARN mensajero resultante.

Miotonía congénita (enfermedad de Thomsen y de Becker). Comparte con la distrofia miotónica el rasgo semiológico de la miotonía, pero no la atrofia ni la afectación multisistémica. La base es una canalopatía: mutaciones en el gen CLCN1, que codifica un canal de cloro de la fibra muscular. La rigidez muscular puede parecer parecida en la exploración, pero no se acompaña de debilidad progresiva, cataratas ni alteraciones cardíacas.

Distrofia muscular de cinturas. Otro grupo de miopatías hereditarias, en este caso sin miotonía y con predominio de debilidad proximal en cinturas escapular y pélvica. Los genes implicados codifican proteínas del complejo estructural del músculo, no proteínas quinasas ni factores de unión a ácido nucleico.

Distrofia muscular facioescapulohumeral. Distrofia muscular autosómica dominante como la miotónica, pero de topografía muy distinta (cara, cintura escapular y brazo) y sin fenómeno miotónico. El gen implicado tampoco es DMPK ni CNBP: la enfermedad se relaciona con la expresión aberrante del gen DUX4 en el cromosoma 4.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama miotónica esta distrofia?

Porque uno de sus rasgos clínicos definitorios es la miotonía, palabra formada a partir del griego μῦς (mŷs, "músculo") y τόνος (tónos, "tensión"). Se refiere a un retraso anormal en la relajación muscular después de una contracción voluntaria: la mano, por ejemplo, tarda en abrirse tras un apretón. Ese rasgo la separa del resto de distrofias musculares.

¿Es lo mismo la distrofia miotónica que la enfermedad de Steinert?

La enfermedad de Steinert es el nombre tradicional de la distrofia miotónica tipo 1 (DM1), la forma más frecuente. Cuando en un texto médico o en la conversación clínica se dice "enfermedad de Steinert" sin más, se está haciendo referencia a la DM1. La distrofia miotónica tipo 2 (DM2), causada por un gen distinto, no lleva ese apellido.

¿Qué significa que sea multisistémica?

Que no se limita al músculo esquelético. Un mismo paciente puede desarrollar cataratas precoces, alteraciones de la conducción cardíaca, resistencia a la insulina, apnea del sueño, atrofia testicular en el varón y calvicie temprana. Esta constelación se explica porque la alteración molecular de fondo interfiere con el procesamiento del ARN mensajero en múltiples tejidos.

¿Qué es la anticipación genética que tanto se menciona en la DM1?

Es el fenómeno por el que la enfermedad aparece antes y con mayor gravedad en las generaciones sucesivas de una misma familia. Se debe a la inestabilidad meiótica de la expansión de tripletes CTG: en cada gameto la repetición tiende a alargarse, y a mayor tamaño, formas clínicas más precoces y más intensas. Es un rasgo característico de la DM1 y prácticamente ausente en la DM2.

¿Cuál es su frecuencia?

La cifra clásica de referencia sitúa la prevalencia de la DM1 en torno a un caso por cada 8.000 habitantes, con variaciones geográficas importantes.

Referencias

1. MedlinePlus Genetics. Myotonic dystrophy.
2. Orphanet. Distrofia miotónica de Steinert.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Distrofia miotónica.
4. Gutiérrez Gutiérrez G y colaboradores, Sociedad Española de Neurología. Guía clínica para el diagnóstico y seguimiento de la distrofia miotónica tipo 1, DM1 o enfermedad de Steinert. Neurología.