Abemaciclib

Qué es el abemaciclib

Las CDK4 y CDK6 son enzimas que, al unirse a las ciclinas de tipo D, ponen en marcha la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb). Cuando Rb se fosforila, libera factores de transcripción E2F que permiten a la célula avanzar desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular, es decir, replicar su ADN y dividirse. En muchos tumores de mama con receptores de estrógenos positivos, esta vía está sobreactivada: la ciclina D1 y la CDK4/6 impulsan una proliferación celular descontrolada.

El abemaciclib bloquea ese paso. Al ocupar el sitio de unión del ATP en las CDK4 y CDK6, impide la fosforilación de Rb y la célula tumoral queda detenida en G1, sin posibilidad de progresar hacia la división. Si la inhibición se mantiene en el tiempo, las células entran en senescencia o en apoptosis. En los ensayos enzimáticos, el abemaciclib muestra mayor afinidad por el complejo ciclina D1/CDK4 que por otros complejos ciclina/CDK, lo que contribuye a su selectividad.

Desarrollo y programa MONARCH

Eli Lilly desarrolló el abemaciclib (código interno LY2835219) y obtuvo la aprobación de la FDA el 28 de septiembre de 2017 para cáncer de mama avanzado HR+/HER2- en dos escenarios: combinado con fulvestrant tras progresión con hormonoterapia, y como agente único tras hormonoterapia y quimioterapia previas. Fue el primer inhibidor de CDK4/6 autorizado en monoterapia para esta indicación. En febrero de 2018, la agencia amplió la autorización como primera línea en combinación con un inhibidor de la aromatasa, respaldada por los datos del estudio MONARCH 3.

Tres ensayos articularon la evidencia. MONARCH 1 (fase II, 132 pacientes) evaluó el abemaciclib solo y obtuvo una tasa de respuesta objetiva cercana al 20 %. MONARCH 2 (fase III, 669 pacientes) demostró que añadir abemaciclib a fulvestrant casi duplicaba la mediana de supervivencia libre de progresión frente a fulvestrant con placebo (16,4 frente a 9,3 meses). Y MONARCH 3 (fase III, 493 pacientes) confirmó el beneficio en primera línea junto con inhibidores de la aromatasa, con una respuesta objetiva del 59 %.

Un hito posterior llegó con el programa monarchE, un ensayo de fase III en cáncer de mama temprano HR+/HER2- con ganglios positivos y alto riesgo de recurrencia. La adición de abemaciclib a la hormonoterapia adyuvante durante dos años redujo el riesgo de recaída en torno a un 34 % a los cuatro años de seguimiento. Es la primera vez que un inhibidor de CDK4/6 demuestra beneficio en el contexto adyuvante.

Particularidades frente a otros inhibidores de CDK4/6

Palbociclib y ribociclib, los otros dos inhibidores de CDK4/6 aprobados para cáncer de mama HR+/HER2-, comparten con el abemaciclib el mecanismo general de bloqueo de la fosforilación de Rb, pero difieren en perfil de toxicidad y pauta de administración. El abemaciclib se toma de forma continua, sin los periodos de descanso que exigen los otros dos, y es el que con mayor frecuencia produce diarrea como efecto adverso (afecta a un porcentaje notable de pacientes, generalmente controlable). A cambio, la neutropenia grave, habitual con palbociclib y ribociclib, resulta menos frecuente con abemaciclib. También es el único de los tres aprobado para uso en monoterapia y en el contexto adyuvante.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "abemaciclib"?

Es una denominación común internacional (DCI) asignada por la OMS. El sufijo -ciclib identifica a los inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, una convención que comparten palbociclib y ribociclib. Durante su desarrollo en los laboratorios de Eli Lilly llevó el código LY2835219.

¿Solo se utiliza en cáncer de mama?

Actualmente, las indicaciones aprobadas se limitan al cáncer de mama HR+/HER2-. Hay ensayos clínicos en marcha que exploran su posible utilidad en otros tumores sólidos donde la vía CDK4/6-Rb desempeña un papel relevante, pero todavía no se ha obtenido autorización para ninguna otra indicación.

¿Por qué el abemaciclib puede producir diarrea con más frecuencia que otros inhibidores de CDK4/6?

No se conoce con certeza el mecanismo. Se ha propuesto que su mayor selectividad por la CDK4 y su administración continua (sin semanas de descanso) pueden influir en el recambio de las células del epitelio intestinal, que también dependen de CDK4/6 para su proliferación. La mayoría de los episodios se controlan con medicación antidiarreica y ajustes de pauta.

¿Qué diferencia hay entre un inhibidor de CDK4/6 y la quimioterapia convencional?

La quimioterapia actúa sobre todas las células que se dividen rápidamente, incluidas las sanas. Los inhibidores de CDK4/6 son más selectivos: bloquean específicamente el paso de G1 a S en células que dependen de la vía ciclina D/CDK4/6 para proliferar, lo que los hace menos tóxicos para tejidos normales como la médula ósea o las mucosas, aunque no están exentos de efectos adversos.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Abemaciclib aprobado por la FDA para cáncer metastático o avanzado de seno.
2. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). El abemaciclib tal vez sea una opción para tratar el cáncer de seno en estadio temprano.
3. MedlinePlus en español. Abemaciclib.
4. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Verzenios (abemaciclib): resumen del EPAR.