Ciclina

Qué es una ciclina

Una ciclina es, en sentido estricto, la subunidad reguladora de un complejo enzimático heterodímero. Por sí sola carece de actividad catalítica: no fosforila nada. Su función consiste en unirse a una CDK concreta y activarla, de modo que el complejo ciclina-CDK resultante pueda fosforilar sustratos específicos que permiten a la célula avanzar a la siguiente fase del ciclo. Cuando la ciclina se degrada, la CDK queda inactiva y la transición se detiene. Es un interruptor molecular que se enciende y se apaga mediante síntesis y destrucción de la propia proteína.

El nombre lo acuñó el biólogo celular Tim Hunt en 1982, a partir de sus experimentos con huevos de erizo de mar. Hunt observó que la concentración de ciertas proteínas subía y bajaba de forma rítmica con cada división celular, y las llamó ciclinas por ese patrón cíclico. El hallazgo le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 2001, compartido con Leland Hartwell y Paul Nurse.

Tipos principales y su posición en el ciclo

En mamíferos se han identificado varios tipos de ciclinas, designados con letras. Cada tipo alcanza su pico de concentración en un momento distinto del ciclo celular y se asocia preferentemente a una CDK concreta.

Ciclina D (D1, D2, D3) aparece en respuesta a señales mitogénicas extracelulares y se asocia a CDK4 y CDK6 durante la fase G1 temprana. El complejo ciclina D-CDK4/6 inicia la fosforilación de la proteína del retinoblastoma (Rb), un paso que libera factores de transcripción necesarios para que la célula supere el punto de restricción y se comprometa con la división. Ciclina E toma el relevo en la transición G1-S, formando complejo con CDK2. Su acción completa la fosforilación de Rb y pone en marcha la maquinaria de replicación del ADN. A partir de la fase S, entra en escena la ciclina A, que colabora primero con CDK2 (durante la replicación) y después con CDK1 (al preparar la entrada en mitosis). La ciclina B, finalmente, se acumula durante G2 y alcanza su máximo al inicio de la fase M; su asociación con CDK1 forma el llamado factor promotor de la maduración (MPF), que desencadena la rotura de la envoltura nuclear, la condensación cromosómica y el ensamblaje del huso mitótico.

Lo llamativo del sistema es que cada ciclina se destruye justo después de cumplir su función. El complejo promotor de la anafase (APC/C) marca a la ciclina B con cadenas de ubiquitina, lo que la dirige al proteasoma para su degradación. Sin esa destrucción puntual, la célula no podría salir de la mitosis.

Ciclinas y cáncer

Si la concentración de una ciclina no sube cuando debe, la célula se detiene. Si no baja, la célula sigue dividiéndose sin control. La sobreexpresión de ciclina D1 se observa con frecuencia en carcinomas de mama, linfomas del manto y algunos carcinomas de células escamosas. En el linfoma del manto, la traslocación t(11;14) coloca el gen de la ciclina D1 bajo el control de un potenciador del gen de inmunoglobulinas, lo que provoca una producción constitutiva de la proteína.

Este conocimiento ha tenido consecuencias terapéuticas directas. Los inhibidores de CDK4/6 (palbociclib fue el primero en aprobarse, en 2015) bloquean la actividad del complejo ciclina D-CDK4/6 e impiden la fosforilación de Rb, con lo que la célula tumoral queda detenida en G1. Su uso en cáncer de mama hormonodependiente avanzado ha modificado los estándares de manejo de la enfermedad.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llaman ciclinas?

Porque su concentración sube y baja de forma cíclica a lo largo de la división celular. Tim Hunt las bautizó así en 1982, al observar ese patrón oscilante en extractos de huevos de erizo de mar.

¿Las ciclinas son enzimas?

No. Carecen de actividad catalítica propia. Son subunidades reguladoras que activan a las CDK, que sí son enzimas (quinasas). Sin la ciclina, la CDK permanece inactiva; sin la CDK, la ciclina no puede fosforilar nada.

¿Se pueden medir las ciclinas en un análisis de sangre?

No de forma rutinaria. Las ciclinas son proteínas intracelulares y no se secretan al torrente sanguíneo. Su detección requiere técnicas de inmunohistoquímica o biología molecular aplicadas a muestras de tejido, habitualmente en el contexto de un estudio anatomopatológico de una biopsia tumoral.

¿Qué pasa si una ciclina funciona mal?

La consecuencia depende de la dirección del fallo. Si la ciclina no se produce, la célula se detiene en la fase correspondiente. Si se produce en exceso o no se degrada cuando toca, la célula puede dividirse de manera descontrolada. Ese descontrol es uno de los mecanismos reconocidos en la transformación maligna.

Referencias

1. National Cancer Institute (NCI). Ciclina. Diccionario de cáncer del NCI.
2. Atlas de Histología Vegetal y Animal, Universidad de Vigo. Regulación del ciclo celular.
3. LibreTexts Biología. Moléculas reguladoras del ciclo celular.
4. Nobel Prize Committee. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001: Hartwell, Hunt, Nurse.