Receptor de estrógenos

Qué es y cómo se demostró que existía

Durante los años cincuenta se daba por hecho que el estrógeno actuaba metabolizándose dentro de la célula diana, generando algún subproducto activo. Elwood Jensen puso esa idea a prueba de un modo directo: sintetizó estradiol marcado con tritio, con la suficiente radiactividad específica como para seguirlo, y lo inyectó en ratas. El resultado, publicado entre 1958 y 1962 junto con Herbert Jacobson, desmontó la hipótesis vigente. El estradiol marcado aparecía intacto, sin metabolizar, concentrado selectivamente en el útero y otros tejidos sensibles a la hormona, y unido con fuerza a una proteína del interior celular.

Esa proteína era el receptor. Jack Gorski, trabajando con Jensen, describió después el paso siguiente: al unirse al estradiol, el receptor cambia de forma, se traslada al núcleo y se pega al ADN. El hallazgo abrió una vía de investigación que en las dos décadas siguientes llevó a identificar receptores equivalentes para el resto de hormonas esteroideas, testosterona, progesterona, cortisol.

Cómo actúa sobre el ADN

El receptor clásico tiene seis dominios funcionales. Uno, en el extremo que mira hacia el exterior de la proteína, activa la transcripción por su cuenta, sin necesidad de hormona. Otro, en el centro, es el que agarra el ADN, con dos estructuras en forma de dedo que se sujetan gracias a un átomo de zinc cada una. Un tercero, hacia el otro extremo, es el bolsillo donde encaja el estradiol.

Cuando la hormona ocupa ese bolsillo, el receptor cambia de conformación, se empareja con otra copia de sí mismo y la pareja se fija sobre secuencias concretas del ADN, los elementos de respuesta a estrógenos. Ahí reclutan coactivadores o correpresores, proteínas que abren o cierran el acceso de la maquinaria de transcripción a un gen determinado. El resultado final, más o menos proteína fabricada, depende de qué coactivadores estén disponibles en cada tipo celular, lo que explica en parte por qué la misma hormona produce efectos tan distintos según el tejido.

Dos receptores nucleares, no uno: ERα y ERβ

El primer receptor se clonó en 1985 y 1986, casi a la vez por dos grupos distintos, a partir de la línea celular de cáncer de mama MCF-7. La proteína resultó tener 595 aminoácidos y un peso molecular de unos 66.000 dalton. Durante una década se dio por sentado que ese era el único receptor de estrógenos que existía.

La sorpresa llegó en 1996. Un equipo del Instituto Karolinska, encabezado por Jan-Åke Gustafsson, encontró en próstata y ovario de rata un gen homólogo, pero claramente distinto, del receptor conocido. Bautizaron el hallazgo ERβ y, para no confundirlo, rebautizaron el original como ERα. Los dos genes, ESR1 y ESR2, comparten poco más de la mitad de la secuencia en el dominio que se une al estradiol, lo bastante para reconocer la misma hormona, lo bastante distinto para activar programas de genes que no siempre coinciden. ERα predomina en el útero, la mama y el hipotálamo; ERβ, en el ovario, la próstata, el hueso y el sistema cardiovascular.

El tercer receptor, mucho más rápido: GPER

Ni ERα ni ERβ explican un tipo de efecto del estrógeno que se conoce desde los años sesenta: cambios que ocurren en segundos, demasiado rápido para depender de fabricar una proteína nueva. La pieza que faltaba se clonó entre 1996 y 1997, en varios laboratorios a la vez y sin que nadie supiera todavía qué la activaba; se la catalogó como receptor huérfano acoplado a proteínas G y se la llamó GPR30. Solo en 2005 y 2006 se demostró que el estradiol se unía a ella con afinidad real, y en 2007 la Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica la rebautizó como GPER.

A diferencia de ERα y ERβ, GPER no entra en el núcleo ni se comporta como factor de transcripción: es una proteína de siete hélices transmembrana, de la misma familia estructural que el receptor muscarínico o el adrenérgico, y su activación dispara cascadas de señalización rápidas dentro del citoplasma. Es, en sentido estricto, un gen distinto y una familia de proteínas distinta de la de los receptores nucleares clásicos, aunque comparta ligando con ellos.

Preguntas frecuentes

¿Cómo se descubrió que el estrógeno actuaba a través de un receptor?

Marcando la hormona. Elwood Jensen sintetizó estradiol radiactivo, lo suficientemente marcado como para rastrearlo, y comprobó entre 1958 y 1962 que se concentraba intacto en el útero, unido a una proteína, en lugar de metabolizarse como se creía hasta entonces.

¿Por qué hay más de un receptor de estrógenos?

Porque se fueron descubriendo por separado y con casi cuarenta años de diferencia. El primero se clonó en 1985 y 1986; el segundo, ERβ, apareció en 1996 en un laboratorio sueco; el tercero, GPER, se identificó como tal entre 2000 y 2007, aunque su gen ya se había clonado antes, sin saber para qué servía.

¿En qué se diferencian ERα y ERβ?

Comparten poco más de la mitad de su secuencia en la región que une la hormona, lo bastante para reconocer el mismo estradiol pero con programas de genes distintos según el tejido. ERα domina en el útero y la mama; ERβ, en el ovario, el hueso y los vasos sanguíneos.

¿Cómo actúa el receptor sobre el ADN?

El receptor nuclear, al unirse al estradiol, se empareja con otra copia de sí mismo y se fija sobre secuencias específicas del ADN llamadas elementos de respuesta a estrógenos, donde recluta proteínas que facilitan o bloquean la lectura de un gen concreto.

¿Es GPER lo mismo que ERα o ERβ?

No. Pertenece a una familia de proteínas completamente distinta, la de los receptores acoplados a proteínas G, y actúa desde la membrana celular en cuestión de segundos, sin entrar en el núcleo ni fabricar proteína nueva.

Referencias

1. National Cancer Institute (NCI), versión en español. Receptor de estrógeno. Diccionario de cáncer del NCI.
2. Lasker Foundation. Nuclear hormone receptors for regulating genes.
3. National Center for Biotechnology Information (NCBI/NIH). G Protein-Coupled Estrogen Receptor and Its Pharmacologic Modulators. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Estrogen Receptor 1; ESR1. Consultada a través de resultados de búsqueda, sin acceso directo a la página por bloqueo de acceso automatizado.