Síndrome de Diamond-Blackfan

Qué es el síndrome de Diamond-Blackfan

Se clasifica dentro de los síndromes congénitos de fallo medular, un grupo de enfermedades hereditarias en las que un defecto genético compromete la producción de células sanguíneas desde el nacimiento o la primera infancia. Lo que distingue a este síndrome dentro de ese grupo es la selectividad del daño: mientras que la anemia de Fanconi, el prototipo de fallo medular hereditario, afecta a las tres series celulares de la médula, aquí el fallo recae de forma casi exclusiva sobre los precursores de la serie roja. Los leucocitos y las plaquetas se mantienen, en la mayoría de los pacientes, en cifras normales.

El nombre convive con varias formas de designar el mismo cuadro (anemia de Diamond-Blackfan, aplasia pura de la serie eritroide, eritroblastopenia congénita), y todas remiten a los mismos dos apellidos.

Historia

La primera referencia publicada corresponde a Hugh Josephs, que en 1936 incluyó una descripción del cuadro en un capítulo dedicado a la anemia de la infancia y la primera niñez. Pero el reconocimiento del síndrome como entidad propia se atribuye a Louis Diamond y Kenneth Blackfan, dos pediatras del Boston Children's Hospital que en 1938 publicaron una descripción más completa bajo el nombre de anemia hipoplásica, en referencia a la incapacidad de la médula ósea para producir glóbulos rojos maduros y funcionales.

Blackfan, nacido en el estado de Nueva York en 1883, había sido antes el mentor clínico de Diamond en Harvard. Ninguno de los dos llegó a conocer la causa genética del trastorno que lleva su nombre: Blackfan murió en 1941, y hubo que esperar hasta 1999 para que se identificara la primera mutación responsable, en el gen RPS19.

Mecanismo: una ribosomopatía

El síndrome de Diamond-Blackfan pertenece a un grupo de enfermedades bautizado más tarde como ribosomopatías: trastornos en los que el defecto genético no afecta a una proteína con una función bioquímica concreta, sino a un componente estructural del propio ribosoma, la maquinaria celular que traduce el ARN mensajero en proteínas. La haploinsuficiencia de una proteína ribosomal (basta con que una sola de las dos copias del gen no funcione) altera el ensamblaje de las subunidades del ribosoma y activa, por vías todavía no del todo esclarecidas, la proteína p53.

La activación de p53 desencadena la muerte celular programada. Ese mecanismo, común a todas las células del organismo, se manifiesta de forma casi exclusiva en la serie roja porque los precursores eritroides, para dividirse al ritmo que exige la producción diaria de glóbulos rojos, necesitan sintetizar ribosomas con una intensidad que ningún otro linaje celular iguala. Son, por así decirlo, las células con menor margen para tolerar un ribosoma defectuoso.

Bases genéticas

Se han identificado mutaciones causales en unos veinte genes ribosomales distintos, que en conjunto explican algo más de la mitad de los casos. El más frecuente, con diferencia, es RPS19, responsable de aproximadamente una cuarta parte de los pacientes. Le siguen, ya a mucha distancia, RPL5 y RPS26 (en torno al 7% cada uno) y RPL11 (alrededor del 5%). El resto de los genes ribosomales implicados (RPS24, RPS17, RPL35A, RPS10, RPS7, entre otros) explican, cada uno, una proporción pequeña de los casos.

Un pequeño grupo de pacientes no tiene mutaciones en genes ribosomales sino en GATA1, un factor de transcripción necesario para la maduración de la serie roja, o en TSR2, EPO y ADA2, genes de descubrimiento más reciente. En torno a un 40% de los casos, la causa genética permanece sin identificar pese a los estudios disponibles. La mayoría de las mutaciones surgen de novo, sin antecedentes familiares; solo entre un 10% y un 25% de los pacientes hereda el cambio genético de uno de sus progenitores, con un patrón de herencia autosómico dominante.

Manifestaciones asociadas

El rasgo constante es una anemia macrocítica con reticulocitopenia (escasez de reticulocitos, los glóbulos rojos más jóvenes) y una médula ósea que conserva una celularidad global normal salvo por la práctica ausencia de precursores eritroides. Entre un 30% y un 50% de los pacientes presenta además alguna malformación congénita, con predominio de rasgos craneofaciales, anomalías del pulgar (desde una forma trifalángica hasta su ausencia completa), cardiopatías congénitas y malformaciones del aparato urogenital. La combinación de anemia congénita y estas malformaciones fue, precisamente, lo que permitió a Diamond y Blackfan reconocer el cuadro como una entidad diferenciada de otras anemias de la infancia.

Diferenciación con otras causas de fallo medular

La anemia de Fanconi comparte con este síndrome el origen congénito y la posibilidad de malformaciones asociadas, pero se distingue con claridad en el patrón hematológico: afecta a las tres series celulares, no solo a la roja, y se asocia a una fragilidad cromosómica detectable en pruebas específicas de laboratorio que en el síndrome de Diamond-Blackfan son normales.

Más fácil de confundir en la práctica es la eritroblastopenia transitoria de la infancia, un cuadro adquirido y no genético que también cursa con aplasia selectiva de la serie roja. Se diferencian por la edad de aparición (más tardía en la forma transitoria, casi siempre después del primer año de vida), por el tamaño de los glóbulos rojos (normal en la transitoria, aumentado en el síndrome de Diamond-Blackfan) y por su evolución: la forma transitoria se resuelve por sí sola en semanas o meses, sin dejar secuela genética alguna.

El síndrome de Shwachman-Diamond, pese a la coincidencia de un apellido, es una entidad distinta: combina el fallo medular con insuficiencia exocrina del páncreas, y su rasgo hematológico dominante es la neutropenia, no la anemia.

Epidemiología

En su forma clásica, el síndrome de Diamond-Blackfan se estima en cinco a siete casos por cada millón de nacidos vivos. La cifra real es probablemente mayor, porque los criterios diagnósticos clásicos dejan fuera un número creciente de pacientes con formas atípicas o de aparición más tardía que hoy se reconocen gracias al estudio genético sistemático.

Preguntas frecuentes

¿Por qué el síndrome lleva dos apellidos y no solo uno?

Porque lo describieron conjuntamente dos médicos, Louis Diamond y Kenneth Blackfan, del Boston Children's Hospital, en un artículo publicado en 1938. Antes que ellos, Hugh Josephs ya había recogido casos similares en 1936, pero fue la descripción de Diamond y Blackfan la que se consolidó como referencia y dio nombre a la entidad.

¿Todos los pacientes tienen una mutación genética identificable?

No. Poco más de la mitad tiene una mutación conocida en alguno de los genes ribosomales descritos, y un porcentaje menor la tiene en genes no ribosomales como GATA1. En el resto, la causa genética sigue sin identificarse, lo que no descarta que exista: refleja más bien los límites actuales de las técnicas de secuenciación disponibles.

¿Es una enfermedad exclusiva de la infancia?

Se diagnostica sobre todo en el primer año de vida, y en ocasiones antes del nacimiento mediante estudios genéticos prenatales. Existen formas de presentación más tardía, cada vez mejor reconocidas gracias a la ampliación de los criterios diagnósticos.

¿Qué relación hay entre el defecto ribosomal y el hecho de que solo se afecte la serie roja, si el ribosoma es necesario en todas las células del cuerpo?

Es la pregunta que más ha ocupado a los investigadores del síndrome. El ribosoma es efectivamente universal, y su defecto está presente en todas las células del organismo desde la concepción. Lo que varía es la demanda: los precursores eritroides se dividen a un ritmo elevado para sostener la renovación constante de los glóbulos rojos, y esa división exige sintetizar ribosomas nuevos de forma continua. Cuando la maquinaria ribosomal falla, son estas células, con menor margen de tolerancia, las primeras en activar la respuesta de p53 y morir por apoptosis. Otros tejidos con menor tasa de recambio celular soportan mejor el mismo defecto, aunque no siempre sin consecuencia: la predisposición a ciertos tumores que se observa en el síndrome, a largo plazo, se relaciona con ese mismo trasfondo de inestabilidad ribosomal en otras líneas celulares.

Referencias

1. Molecular approaches to diagnose Diamond-Blackfan anemia: the EuroDBA experience. Blood Cells, Molecules, and Diseases.
2. Perspectives of current understanding and therapeutics of Diamond-Blackfan anemia. Leukemia.
3. An RPS19-edited model for Diamond-Blackfan anemia reveals TP53-dependent impairment of hematopoietic stem cell activity.
4. Kenneth Blackfan, semblanza biográfica.