Diseritropoyesis

Qué es la diseritropoyesis

El término hace referencia a un patrón de maduración anómalo de la serie roja en la médula ósea. No describe una enfermedad concreta ni un signo clínico visible al paciente, sino un conjunto de alteraciones morfológicas observables al microscopio en el aspirado medular: eritroblastos con dos o más núcleos, puentes de cromatina entre células vecinas, núcleos irregulares, cariorrexis, precipitados citoplasmáticos y desincronización entre la maduración del núcleo y la del citoplasma.

La palabra combina el griego δυς- (dys, "dificultad", "defecto"), ἐρυθρός (erythrós, "rojo") y ποίησις (poíesis, "producción", "formación"). El sentido literal es "producción defectuosa de la serie roja". El término entró en el vocabulario hematológico con las descripciones que Wendt y Heimpel publicaron en 1967 sobre las anemias diseritropoyéticas congénitas, aunque el fenómeno morfológico se conocía desde antes en observaciones aisladas.

Fisiología: cómo debería ser una eritropoyesis normal

La formación diaria de nuevos eritrocitos exige un proceso ordenado. La célula madre hematopoyética se compromete a la línea roja y da lugar a un proeritroblasto; este se divide varias veces y madura pasando por los estadios de basófilo, policromatófilo y ortocromático, hasta que expulsa el núcleo y sale del hueso como reticulocito. La eritropoyetina renal regula el ritmo, y el hierro, la vitamina B12 y el ácido fólico aportan la materia prima.

Todo el proceso está sincronizado: el núcleo se condensa a la misma velocidad que el citoplasma acumula hemoglobina. Al final, la médula libera reticulocitos que en 24 48 horas se convierten en glóbulos rojos maduros y circulan durante unos 120 días antes de ser retirados por el bazo.

Qué falla cuando hay diseritropoyesis

En la médula diseritropoyética, algo interrumpe esa sincronía. Las divisiones celulares se completan de forma incorrecta y aparecen eritroblastos con dos, tres o más núcleos; la cromatina queda unida entre células que deberían haberse separado; la maduración nuclear no acompaña a la del citoplasma. El resultado tiene dos caras.

Una es cuantitativa: muchos precursores mueren por apoptosis dentro del propio hueso antes de convertirse en reticulocitos. La médula trabaja a pleno rendimiento, aparece hipercelular en la biopsia y muestra hiperplasia eritroide, pero la producción efectiva es baja. Este desajuste entre producción teórica y producción real recibe el nombre de eritropoyesis ineficaz. La otra es cualitativa: los glóbulos rojos que sí llegan a la circulación tienen defectos de membrana, de contenido de hemoglobina o de vida media, y son destruidos prematuramente en el bazo. Ambos mecanismos suelen combinarse.

El paciente vive esta situación como una anemia crónica que no se corrige, aunque los niveles de hierro y de vitaminas sean normales. Con el tiempo, la absorción intestinal de hierro aumenta como respuesta al fallo medular (a través de la señal GDF15, que suprime la hepcidina), y aparece una sobrecarga férrica sin necesidad de transfusiones. Este círculo, en el que la propia enfermedad genera el exceso de hierro que después dañará el hígado y el corazón, es una de las claves clínicas del cuadro.

Contextos clínicos en los que aparece

La diseritropoyesis no es exclusiva de una única enfermedad. Se describe en varias situaciones que conviene distinguir por su pronóstico y su manejo.

El grupo mejor caracterizado es el de las anemias diseritropoyéticas congénitas. Son enfermedades raras, hereditarias, en las que mutaciones puntuales (en genes como CDAN1, SEC23B o KLF1) alteran la maquinaria de división y maduración de los precursores rojos. La clasificación clásica de Heimpel y Wendt reconoce tres tipos principales, a los que se han añadido después el tipo IV y variantes atípicas. La forma más frecuente en Europa es la ADC tipo II, denominada también HEMPAS por sus siglas en inglés. La incidencia estimada no supera un caso por cada 100.000 nacimientos anuales.

Un segundo escenario, cuantitativamente mucho más importante, es el de los síndromes mielodisplásicos. En estas enfermedades adquiridas del anciano, la diseritropoyesis es uno de los rasgos morfológicos que permiten reconocer y clasificar la entidad. La clasificación de la OMS considera diseritropoyesis "significativa" cuando afecta al menos al 10% de las células eritroides observadas en la médula.

También se observa como fenómeno secundario en las anemias megaloblásticas por déficit de vitamina B12 o de ácido fólico, en las anemias sideroblásticas, en algunas talasemias, en la hemoglobinuria paroxística nocturna y, de forma más limitada, en la anemia asociada al alcoholismo crónico y a determinadas infecciones. Su presencia en un aspirado obliga siempre a un ejercicio de análisis diferencial.

Cómo se identifica

La clave está en la médula ósea. En sangre periférica pueden verse indicios (macrocitosis, anisocitosis, poiquilocitosis, reticulocitos bajos o inapropiadamente normales para el grado de anemia, aumento de la bilirrubina indirecta y de la LDH, y descenso de la haptoglobina), pero la identificación morfológica se hace en el aspirado y la biopsia.

El hallazgo que más se cita es la binuclearidad o multinuclearidad de los eritroblastos tardíos; le siguen los puentes internucleares típicos de la forma congénita tipo I, la cariorrexis (fragmentación nuclear en la ADC I) y las inclusiones citoplasmáticas. La citometría de flujo, los estudios genéticos y, en casos seleccionados, el microscopio electrónico, completan el estudio.

Diferenciación con otros conceptos hematológicos

La diseritropoyesis se refiere específicamente a la serie roja. Cuando el defecto se extiende también a la serie blanca y a la plaquetaria, se habla de displasia trilinaje o hemopoyesis ineficaz global, típica de los síndromes mielodisplásicos avanzados.

Conviene distinguirla de la eritropoyesis ineficaz, con la que a menudo se solapa pero no es sinónima. La primera describe la anomalía morfológica; la segunda, el resultado funcional. Puede haber diseritropoyesis leve con eritropoyesis eficaz (poca destrucción intramedular), o eritropoyesis ineficaz sin diseritropoyesis marcada (como ocurre en algunas talasemias). Habitualmente van de la mano.

Frente a la aplasia eritroide pura, en la que el problema es la ausencia de precursores rojos en una médula por lo demás normal, la diseritropoyesis presenta hiperplasia eritroide: los precursores están, pero no maduran bien. En la anemia hemolítica pura los glóbulos rojos maduros se destruyen en la circulación con reticulocitosis compensadora; en la diseritropoyesis, en cambio, la destrucción ocurre sobre todo dentro del hueso.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra diseritropoyesis?

Del griego δυς- (dys, "defecto", "dificultad"), ἐρυθρός (erythrós, "rojo") y ποίησις (poíesis, "producción"). Traducido literalmente significa "producción defectuosa de la serie roja". El término se popularizó en la literatura hematológica en 1967, cuando F. Wendt y H. Heimpel acuñaron la denominación "anemia diseritropoyética congénita" para describir un grupo de trastornos hereditarios que compartían anomalías morfológicas de los precursores eritroides.

¿Es lo mismo diseritropoyesis que anemia?

No. La diseritropoyesis es un hallazgo morfológico en la médula ósea; la anemia es una situación clínica y analítica, definida por unos niveles de hemoglobina por debajo de lo esperable. La diseritropoyesis suele producir anemia, pero puede existir sin ella (en formas leves con producción residual conservada) y hay anemias en las que la médula no muestra diseritropoyesis (por ejemplo, la ferropénica pura).

¿Es lo mismo diseritropoyesis que eritropoyesis ineficaz?

Están muy relacionadas pero no son intercambiables. La diseritropoyesis describe cómo son las células (morfología alterada), la eritropoyesis ineficaz describe qué ocurre con ellas (mueren dentro del hueso antes de salir a la circulación). Suelen coexistir, pero en algunos cuadros (como ciertas talasemias) puede haber destrucción intramedular importante con pocos rasgos morfológicos evidentes.

¿Cómo se detecta una diseritropoyesis?

El hallazgo se identifica en la médula ósea. El hematólogo obtiene un aspirado (y a veces una biopsia) y examina al microscopio los precursores rojos. Los rasgos característicos son la presencia de eritroblastos binucleados o multinucleados, puentes de cromatina entre células vecinas, cariorrexis y desincronización entre la maduración del núcleo y la del citoplasma. Los datos de sangre periférica orientan pero no confirman.

¿Todas las anemias con diseritropoyesis son congénitas?

No. Las anemias diseritropoyéticas congénitas propiamente dichas son enfermedades raras. La diseritropoyesis como hallazgo, en cambio, aparece con frecuencia en los síndromes mielodisplásicos del anciano y también en anemias megaloblásticas por déficit de vitamina B12 o ácido fólico, en anemias sideroblásticas, en algunas talasemias y en cuadros tóxicos. Encontrarla en un aspirado medular obliga a un estudio ordenado para averiguar la causa.

Referencias

1. Orphanet. Anemia diseritropoyética congénita.
2. Sociedad Argentina de Hematología. Anemias diseritropoyéticas congénitas. Revista Hematología.
3. Lichtman MA, Kaushansky K, Prchal JT, et al. Anemias diseritropoyéticas congénitas. Williams. Manual de Hematología, 10ª ed. (AccessMedicina, McGraw Hill).
4. Cincinnati Children's Hospital. Anemia diseritropoyética congénita. Información para pacientes en español.