Síndrome de Fanconi

Qué es el síndrome de Fanconi

El pediatra suizo Guido Fanconi (1892-1979) publicó en 1931 una descripción de niños con glucosurias no diabéticas, y en 1936 amplió el cuadro con una serie más detallada: crecimiento retrasado, glucosuria, fosfaturia, aminoaciduria y raquitismo resistente a la vitamina D. No fue el único. Dos años antes de la publicación ampliada de Fanconi, el italiano Giovanni De Toni había descrito en 1933 la asociación entre enanismo renal y glucosuria, y el francés Robert Debré añadió en 1934 un caso propio de raquitismo tardío con nefritis crónica y glucosuria. Por eso, sobre todo en la literatura europea, el cuadro hereditario de aparición infantil se sigue nombrando a veces síndrome de De Toni-Debré-Fanconi, mientras que «síndrome de Fanconi» a secas se ha generalizado desde los años cuarenta para designar cualquier disfunción tubular proximal, sea cual sea su origen.

En 1927, ese mismo Fanconi había descrito ya una enfermedad completamente distinta: una insuficiencia hereditaria de la médula ósea con malformaciones asociadas, hoy conocida como anemia de Fanconi. Las dos entidades no guardan relación biológica entre sí (afectan a órganos distintos, con mecanismos distintos), y la coincidencia del apellido es la fuente de confusión más frecuente en torno a este término.

Mecanismo

El túbulo proximal reabsorbe, en condiciones normales, la práctica totalidad de la glucosa, los aminoácidos, el fosfato, el bicarbonato, el ácido úrico y las proteínas de bajo peso molecular que el glomérulo ha filtrado. Esa reabsorción depende de varios sistemas de transporte distintos, cada uno específico de su soluto, pero todos alimentados en última instancia por el mismo gradiente electroquímico que genera la bomba de sodio y potasio de la membrana basolateral. En el síndrome de Fanconi fallan varios de esos sistemas a la vez, lo que lo distingue de trastornos más selectivos como la glucosuria renal aislada o la cistinuria, donde solo se pierde el transporte de un soluto concreto.

La causa última de ese fallo conjunto no se conoce con precisión en todas sus formas, pero en buena parte de ellas (tanto hereditarias como adquiridas) apunta a una disfunción mitocondrial: la célula tubular no genera suficiente ATP para sostener el transporte activo, y todos los sistemas dependientes de ese gradiente se resienten a la vez. La pérdida urinaria de fosfato y bicarbonato explica el raquitismo y la osteomalacia del cuadro; la pérdida de agua y sodio, la poliuria y la tendencia a la deshidratación.

Clasificación

Las formas primarias, de origen genético y sin enfermedad sistémica de base, son minoritarias y en su mayoría extraordinariamente raras: la nomenclatura genética distingue ya varios subtipos numerados, causados por mutaciones en genes distintos entre sí. El gen SLC34A1, que codifica un cotransportador de fosfato, da lugar a una de estas formas; EHHADH, implicado en la oxidación mitocondrial de ácidos grasos, a otra; HNF4A (el mismo gen que en otras mutaciones causa una forma de diabetes del adulto de inicio juvenil) a una tercera; y NDUFAF6, un gen relacionado con el ensamblaje del complejo I mitocondrial, a una cuarta. Son, en conjunto, hallazgos de familias aisladas más que enfermedades con una casuística amplia.

Las formas secundarias son mucho más frecuentes. En la infancia, la causa hereditaria más habitual con diferencia es la cistinosis, una enfermedad lisosomal por mutación del gen CTNS que se calcula en 1 de cada 100.000 a 200.000 nacidos vivos y que llega a explicar hasta el 5 % de la insuficiencia renal terminal pediátrica en algunos registros. Otras enfermedades hereditarias que pueden producirlo de forma secundaria son la enfermedad de Wilson, la galactosemia, la intolerancia hereditaria a la fructosa, distintas glucogenosis y el síndrome oculocerebrorrenal de Lowe. En el adulto predominan las causas adquiridas: el mieloma múltiple y otras gammapatías monoclonales, por la toxicidad de las cadenas ligeras sobre el túbulo; metales pesados como el cadmio, el plomo o el mercurio; y fármacos como la ifosfamida, los aminoglucósidos, el tenofovir o la tetraciclina caducada.

Diferenciación con otras entidades

Con la acidosis tubular renal proximal aislada comparte la pérdida de bicarbonato, pero ahí termina el parecido: esta última afecta únicamente al manejo del bicarbonato, sin arrastrar glucosa, fosfato ni aminoácidos, como puede consultarse en la entrada dedicada a la acidosis tubular renal. Con la cistinuria, el defecto de transporte se limita a la cistina y a los aminoácidos dibásicos, sin glucosuria ni fosfaturia acompañantes; conviene revisar también la entrada de cistinuria para esa distinción. Y con la cistinosis, causa y consecuencia no deben confundirse entre sí: la cistinosis es la enfermedad de depósito que provoca el síndrome de Fanconi en la mayoría de los niños afectados, no un sinónimo de él.

Preguntas frecuentes

¿El síndrome de Fanconi es lo mismo que la anemia de Fanconi?

No. Son dos enfermedades distintas descritas por el mismo médico suizo en épocas distintas de su carrera: la anemia, en 1927, afecta a la médula ósea y se acompaña de malformaciones y riesgo aumentado de tumores; el síndrome, descrito años después, es un trastorno del túbulo renal. No comparten gen, mecanismo ni tratamiento.

¿Por qué a veces se llama síndrome de De Toni-Debré-Fanconi?

Porque tres médicos de países distintos describieron de forma independiente, entre 1931 y 1936, variaciones del mismo cuadro clínico: Fanconi en Suiza, De Toni en Italia y Debré en Francia. El nombre triple se conserva sobre todo para referirse a la forma hereditaria de aparición infantil.

¿Cuál es la causa hereditaria más frecuente en la infancia?

La cistinosis, una enfermedad por acumulación de cistina en los lisosomas de prácticamente todos los tejidos. En los niños de origen europeo afectados por síndrome de Fanconi de causa hereditaria, la cistinosis es, de lejos, el diagnóstico más probable.

¿Puede aparecer en un adulto sin ninguna enfermedad genética?

Sí, y de hecho es lo más habitual fuera de la infancia. El mieloma múltiple, la exposición a metales pesados y varios fármacos de uso hospitalario (entre ellos algunos antibióticos y algunos antineoplásicos) pueden provocarlo sin que exista ninguna alteración genética subyacente. En estos casos suele ser, al menos en parte, reversible si se retira la causa.

¿Todas las formas hereditarias comparten el mismo gen?

No. La genética distingue ya varios subtipos con genes causales distintos entre sí (entre ellos SLC34A1, EHHADH, HNF4A y NDUFAF6), además de las numerosas enfermedades metabólicas hereditarias que lo producen de forma secundaria.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Síndrome de Fanconi. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Síndrome de Fanconi.
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Fanconi Renotubular Syndrome 1, entrada 134600.
4. StatPearls, NCBI Bookshelf. Fanconi Syndrome.