Homocistinuria

Qué es la homocistinuria

El nombre describe el hallazgo que dio origen a la enfermedad: la presencia de homocistina en la orina. La homocistina es el disulfuro que se forma cuando dos moléculas de homocisteína se unen, y su aparición en cantidades anómalas delata un fallo en el metabolismo de la metionina. Se trata, por tanto, de un trastorno bioquímico hereditario, no de una enfermedad adquirida.

La homocistinuria clásica se describió por primera vez en 1962, en niños con discapacidad intelectual en cuya orina se detectó este aminoácido. Poco después se identificó la enzima responsable. Desde entonces el término engloba varias entidades que comparten un mismo rasgo bioquímico pero difieren en el punto exacto donde se rompe la cadena metabólica.

Causas y tipos de homocistinuria

La homocisteína puede seguir dos caminos: transformarse en cisteína por transulfuración o regenerar metionina por remetilación. Un bloqueo en cualquiera de ellos produce homocistinuria, y de ahí que se distingan varias formas.

La más común, con diferencia, es la homocistinuria clásica por déficit de cistationina beta-sintasa, la enzima que inicia la transulfuración. Otras formas nacen de defectos en la remetilación: mutaciones en la metilentetrahidrofolato reductasa o alteraciones en el metabolismo de la cobalamina, que impiden regenerar la metionina. La distinción tiene un correlato bioquímico útil: en la forma clásica se acumulan a la vez homocisteína y metionina, mientras que en los defectos de remetilación la metionina tiende a estar baja.

Dentro de la forma clásica se separan además dos grupos según respondan o no a la piridoxina, la vitamina B6 que actúa como cofactor de la enzima deficitaria. Esa respuesta depende de la mutación concreta y marca el pronóstico.

Genética y herencia

La homocistinuria clásica se transmite con un patrón autosómico recesivo. El gen responsable, CBS, se localiza en el cromosoma 21, y se han descrito en él más de 150 mutaciones distintas; en España la más frecuente es la T191M, que no responde a la piridoxina. Para desarrollar la enfermedad, el afectado debe ser homocigoto para el alelo alterado, o bien heterocigoto compuesto, con dos mutaciones diferentes del mismo gen. Cuando ambos progenitores son portadores sanos, cada hijo tiene un 25 % de probabilidad de heredar las dos copias. La consanguinidad incrementa ese riesgo.

Epidemiología

La homocistinuria clásica es una enfermedad rara. Las cifras de frecuencia varían mucho según el país y el método de detección. En las series clínicas históricas se estimaba alrededor de un caso por cada 300.000 nacimientos, y los estudios que reúnen datos de más de 200.000 recién nacidos apuntan a una tasa acumulada cercana a 1 por 344.000. El cribado genético en población general eleva esa cifra: en torno a 1 por 17.800 en Alemania. La prevalencia más alta descrita se da en Qatar, con aproximadamente 1 caso por 1.800 nacimientos, atribuida a la elevada consanguinidad de la región.

Órganos afectados y diferencia con el síndrome de Marfan

La homocisteína acumulada resulta tóxica para el tejido conjuntivo y para el revestimiento de los vasos, y esa toxicidad explica el patrón de afectación. Cuatro sistemas concentran las manifestaciones: el ojo, con desplazamiento del cristalino; el esqueleto, con un hábito corporal alargado; el sistema nervioso, y el aparato vascular, donde los fenómenos de tromboembolismo constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad.

Ese aspecto alargado, con extremidades largas y dedos finos, se denomina hábito marfanoide y explica que la enfermedad se confunda a veces con el síndrome de Marfan. Hay diferencias que permiten separarlos. El síndrome de Marfan se hereda de forma autosómica dominante y se debe a mutaciones en el gen de la fibrilina; la homocistinuria es recesiva y metabólica. En Marfan el cristalino, cuando se luxa, suele desplazarse hacia arriba, mientras que en la homocistinuria tiende a hacerlo hacia abajo. Y hay rasgos que apuntan de lleno a la homocistinuria: la tendencia a la trombosis y la afectación del sistema nervioso no forman parte del cuadro de Marfan.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama homocistinuria?

Porque en la orina aparece homocistina, el compuesto que resulta de la unión de dos moléculas de homocisteína. El sufijo -uria hace referencia precisamente a esa eliminación urinaria.

¿Es lo mismo homocistinuria que homocisteína elevada?

No. La elevación de homocisteína en la sangre, o hiperhomocisteinemia, es un hallazgo de laboratorio que puede tener causas leves y frecuentes, como el déficit de vitaminas del grupo B. La homocistinuria es una enfermedad hereditaria concreta, con una elevación mucho más intensa y afectación de varios órganos.

¿Cómo se hereda?

De forma autosómica recesiva. El niño solo enferma si recibe una copia alterada del gen de cada progenitor, que suelen ser portadores sanos.

¿Se detecta al nacer?

En muchos programas de cribado neonatal se incluye su búsqueda, ya que la detección temprana permite prevenir buena parte de las complicaciones más graves.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Homocistinuria. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Orphanet. Homocistinuria por deficiencia de cistationina beta-sintasa.
3. Health Resources and Services Administration. Homocistinuria. Cribado neonatal.
4. Revista del Laboratorio Clínico. Homocistinuria por deficiencia de cistationina beta-sintetasa.