Gen AIRE

Qué es el gen AIRE

AIRE es un gen que se identificó en 1997 de forma simultánea por dos grupos independientes: el Finnish-German APECED Consortium y el equipo de Nagamine y colaboradores, ambos publicando en Nature Genetics. Buscaban la causa genética del síndrome poliglandular autoinmune tipo 1, y el nombre que le dieron, AutoImmune REgulator, refleja directamente su función: regular los mecanismos por los que el organismo aprende a distinguir lo propio de lo ajeno.

Se localiza en el brazo largo del cromosoma 21, en la región 22.3. Contiene 14 exones y codifica una proteína de 545 aminoácidos que actúa como factor de transcripción no convencional. Los factores de transcripción clásicos se unen a secuencias promotoras concretas para activar un gen diana determinado; la proteína AIRE, en cambio, promueve la expresión simultánea de centenares de genes que normalmente solo se expresan en tejidos periféricos específicos: insulina (propia del páncreas), tiroglobulina (propia del tiroides), proteínas suprarrenales, antígenos gonadales y muchos otros.

Selección negativa tímica y tolerancia central

Para entender por qué este gen importa hay que recordar qué ocurre en el timo durante la maduración de los linfocitos T. Los linfocitos T inmaduros que llegan al timo desde la médula ósea pasan por un proceso de selección en dos etapas. En la primera (selección positiva, en la corteza tímica) se comprueba que el receptor del linfocito es capaz de reconocer moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad. La segunda etapa es más drástica: en la médula tímica se eliminan los linfocitos cuyo receptor reacciona con demasiada afinidad contra proteínas propias del organismo. Si un linfocito reconoce la tiroglobulina como si fuera un invasor, debe destruirse antes de salir del timo.

Aquí interviene AIRE. Las células epiteliales medulares del timo (mTECs) expresan la proteína AIRE, que fuerza a estas células a producir proteínas que en condiciones normales solo fabricarían el tiroides, el páncreas, la suprarrenal o la gónada. Es una expresión ectópica deliberada: el timo "imita" la periferia para que los linfocitos autorreactivos tengan la oportunidad de encontrar su diana y ser eliminados. Sin esa imitación, los linfocitos peligrosos escapan a la circulación sin haber sido sometidos a prueba.

Mutaciones y enfermedad: del gen al APECED

Cuando ambas copias del gen AIRE están mutadas y pierden su función, el filtro tímico se rompe. Linfocitos T autorreactivos salen del timo sin haber sido purgados, alcanzan órganos periféricos y desencadenan una autoinmunidad multiorgánica progresiva: el APECED.

Se han descrito más de cien mutaciones diferentes en el gen AIRE. Algunas aparecen con frecuencia especial en ciertas poblaciones por efecto fundador: la R257X predomina entre los finlandeses, la Y85C entre los judíos iraníes, y en la cuenca mediterránea destacan la R139X (sardos) y la R203X (sicilianos). No se ha encontrado una correlación clara entre la mutación concreta y la gravedad del cuadro clínico; dos hermanos con la misma mutación pueden tener manifestaciones muy dispares, lo que sugiere que otros factores genéticos y ambientales modulan la expresión de la enfermedad.

Herencia

El patrón clásico es autosómico recesivo: la enfermedad se manifiesta cuando el individuo hereda dos copias mutadas del gen (una de cada progenitor). Los portadores de una sola copia mutada no suelen presentar el síndrome completo. Sin embargo, en los últimos años se ha acumulado evidencia sobre variantes monoalélicas con efecto dominante negativo, localizadas sobre todo en los dominios SAND y PHD1 de la proteína, que pueden causar formas parciales o atenuadas de autoinmunidad: anemia perniciosa aislada, vitíligo o tiroiditis autoinmune. Son cuadros incompletos, sin la tríada característica del APECED, pero que comparten el mismo sustrato genético.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el nombre AIRE?

Es un acrónimo del inglés AutoImmune REgulator (regulador autoinmune). Lo acuñaron en 1997 los dos grupos que clonaron el gen simultáneamente, el Finnish-German APECED Consortium y el equipo de Nagamine, y ambos publicaron sus hallazgos en Nature Genetics.

¿Se expresa solo en el timo?

Predominantemente, sí. Las células epiteliales medulares del timo son con diferencia el lugar principal de expresión. Pero también se ha detectado expresión de AIRE, en niveles mucho más bajos, en órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y en algunas células dendríticas periféricas. El significado funcional de esa expresión extratímica aún no está del todo aclarado.

¿Tener una sola copia mutada produce enfermedad?

En la mayoría de los casos, no. Los portadores heterocigotos suelen estar asintomáticos. Ciertas mutaciones con efecto dominante negativo (sobre todo en los dominios SAND y PHD1) se han asociado a formas parciales de autoinmunidad, sin el cuadro completo de APECED, pero son excepciones dentro del espectro mutacional del gen.

Referencias

1. National Library of Medicine. AIRE gene (autoimmune regulator). MedlinePlus Genetics.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Autoimmune regulator (AIRE). OMIM *607358.
3. National Institutes of Health (NIH). Síndrome poliglandular autoinmune tipo 1. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD).
4. Barker JM. Síndromes de deficiencias poliglandulares. Manual MSD, versión para profesionales.