APECED

Qué es el síndrome APECED

Cada una de las iniciales del acrónimo resume un rasgo nuclear de la enfermedad. Autoimmune señala que el daño lo produce el propio sistema inmunitario del paciente. Polyendocrinopathy indica que varias glándulas endocrinas se ven afectadas (paratiroides, suprarrenales, gónadas, tiroides, páncreas). Candidiasis alude a la infección crónica por Candida en mucosas y piel, consecuencia de un déficit inmunitario selectivo. Y Ectodermal Dystrophy recoge las alteraciones de tejidos de origen ectodérmico, como la hipoplasia del esmalte dental y la distrofia ungueal.

En 1997, dos grupos independientes (uno finlandés-alemán y otro estadounidense-italiano) identificaron mediante clonación posicional el gen responsable en el cromosoma 21q22.3 y lo denominaron AIRE, por AutoImmune REgulator. La proteína que codifica es un factor de transcripción de 55 kDa que se expresa sobre todo en las células epiteliales medulares del timo. Su función es forzar a esas células a presentar antígenos propios de tejidos periféricos (antígenos restringidos a tejido) para que los linfocitos T autorreactivos sean eliminados durante la selección negativa tímica. Cuando AIRE falta o no funciona, algunos de esos linfocitos escapan al torrente sanguíneo y atacan órganos que deberían reconocer como propios.

La tríada que define la enfermedad

La enfermedad se reconoce clínicamente cuando el paciente presenta al menos dos de los tres componentes mayores. El primero en aparecer suele ser la candidiasis mucocutánea crónica, generalmente antes de los cinco años de edad: infecciones persistentes por Candida albicans en la cavidad oral, las uñas y, en ocasiones, la piel. Más adelante se manifiesta el hipoparatiroidismo autoinmune, habitualmente antes de los diez años, con hipocalcemia e hiperfosfatemia. La insuficiencia suprarrenal primaria (enfermedad de Addison autoinmune) completa la tríada, aunque puede demorarse hasta la segunda década de la vida. No todos los pacientes desarrollan los tres componentes, y la variabilidad fenotípica es amplia incluso entre hermanos que comparten la misma mutación en AIRE.

Junto a la tríada clásica, los pacientes pueden presentar manifestaciones adicionales de frecuencia variable: insuficiencia gonadal, hepatitis autoinmune, gastritis atrófica, alopecia areata, vitíligo, queratopatía, nefritis intersticial y, en algunos registros, neumonitis. La regla general es que cuanto más temprano debuta el primer componente, mayor número de manifestaciones tiende a acumular el paciente a lo largo de su vida.

Epidemiología y efecto fundador finlandés

La prevalencia mundial se estima en 1 caso por cada 100.000 a 200.000 personas, lo que sitúa al APECED en el ámbito de las enfermedades raras. Hay, sin embargo, dos excepciones llamativas. En Finlandia la prevalencia asciende a 1/25.000, atribuida a un efecto fundador: una mutación concreta (R257X) se propagó en una población históricamente aislada. En la comunidad sarda de Italia y en ciertas poblaciones judías iraníes se observan frecuencias igualmente elevadas por mecanismos análogos. Fuera de estos focos, la enfermedad aparece de forma dispersa en todas las etnias.

Preguntas frecuentes

¿Qué significan las siglas APECED?

Autoimmune Polyendocrinopathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. En castellano se traduce como poliendocrinopatía autoinmune con candidiasis y distrofia ectodérmica. El acrónimo alternativo es APS-1, por Autoimmune Polyglandular Syndrome type 1 (síndrome poliglandular autoinmune tipo 1).

¿Es hereditario?

Sí, sigue un patrón autosómico recesivo. Para que la enfermedad se manifieste en su forma clásica, el paciente necesita heredar dos copias mutadas del gen AIRE, una de cada progenitor. Los portadores de una sola copia mutada no padecen la enfermedad, si bien se han descrito mutaciones dominantes negativas con un fenotipo más leve.

¿Por qué es tan frecuente en Finlandia?

Por lo que la genética de poblaciones denomina efecto fundador. Un ancestro portador de la mutación R257X la transmitió a una comunidad que permaneció relativamente aislada durante siglos, de modo que la variante se acumuló en la población sin diluirse por mezcla con otros grupos. Un fenómeno parecido explica las concentraciones elevadas en Cerdeña y en judíos de origen iraní.

¿Qué relación tiene con la tolerancia inmunitaria?

Directa. El gen AIRE codifica un factor de transcripción que obliga a las células epiteliales del timo a expresar proteínas de órganos periféricos (tiroides, suprarrenal, páncreas y otros) para que los linfocitos T que las reconozcan como extrañas sean destruidos antes de salir al torrente sanguíneo. Es el mecanismo conocido como tolerancia inmunológica central. Cuando AIRE falla, la selección negativa no se completa y los linfocitos autorreactivos escapan.

Referencias

1. Orphanet. Poliendocrinopatía autoinmune tipo 1. Portal de enfermedades raras y medicamentos huérfanos.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Autoimmune polyendocrine syndrome, type I; APS1 (240300). Johns Hopkins University.
3. Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER). APECED, síndrome.
4. Dimitriadou M et al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. Frontiers in Pediatrics, 2021; 9: 723532.