Diclofenaco

Qué es el diclofenaco

Se trata de un ácido 2-(2,6-dicloroanilino)fenilacético, un compuesto no esteroideo con propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas. Su nombre procede de su estructura química: di-clor(o)-fen(il)-ac(ético), es decir, dos átomos de cloro sobre un anillo fenílico unidos a un resto de ácido acético (del latín acetum, vinagre). En la clasificación ATC de la OMS ocupa el código M01AB05.

Alfred Sallmann y Rudolf Pfister lo sintetizaron en los laboratorios de Ciba-Geigy (hoy Novartis) en Basilea, con un objetivo racional muy concreto: diseñar un AINE que reuniera una constante de acidez entre 4 y 5, un coeficiente de partición próximo a 10 y dos anillos aromáticos con torsión estérica entre sí. El compuesto resultante cumplía las tres condiciones. Se comercializó por primera vez en Alemania en 1973 y tardó quince años en llegar a Estados Unidos, donde la FDA lo aprobó en 1988.

Mecanismo de acción y selectividad COX

Como todos los AINE, el diclofenaco actúa inhibiendo las enzimas ciclooxigenasa COX-1 y COX-2, responsables de convertir el ácido araquidónico en prostaglandinas y tromboxanos. Lo que lo distingue de la mayoría de los AINE clásicos es su ratio de selectividad: en ensayos de sangre completa, el diclofenaco inhibe la COX-2 con una potencia claramente mayor que la COX-1, un perfil que lo acerca farmacológicamente a los coxibs sin pertenecer formalmente a esa clase.

Esa selectividad relativa explica, en parte, dos hechos que durante años parecieron contradictorios. La tolerancia gastrointestinal del diclofenaco a dosis terapéuticas resulta algo mejor que la de la indometacina o el piroxicam, ambos inhibidores preferentes de la COX-1. Pero la revisión europea de 2013 demostró que su riesgo aterotrombótico es equiparable al de los inhibidores selectivos de la COX-2, algo esperable si se tiene en cuenta que comparte con ellos la supresión predominante de la prostaciclina endotelial dependiente de COX-2.

Estructura química y torsión estérica

Los dos átomos de cloro en posición orto del anillo fenílico fuerzan una torsión de aproximadamente 69° entre los dos planos aromáticos de la molécula. Sallmann describió esta torsión como el rasgo decisivo del diseño: cuanto mayor es el ángulo de giro y más lipófilo el compuesto, mayor resulta la actividad biológica y menor la dosis necesaria. La consecuencia práctica es que el diclofenaco alcanza eficacia clínica a dosis relativamente bajas (100-150 mg/día por vía oral), lo cual compensaba parcialmente (al menos en la concepción original del fármaco) el riesgo gastrointestinal inherente a cualquier AINE.

Existe como sal sódica y como sal potásica. La diferencia farmacocinética relevante es la velocidad de absorción: la sal potásica se disuelve antes en medio gástrico, por lo que alcanza concentraciones plasmáticas máximas más rápido. El perfil terapéutico de ambas sales, sin embargo, es idéntico.

Contexto de seguridad cardiovascular

En junio de 2013 la AEMPS publicó la nota de seguridad MUH (FV) 16/2013, que recogía las conclusiones del Comité Europeo de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC). El uso de diclofenaco a dosis sistémicas se asocia a un incremento del riesgo de tromboembolismo arterial de magnitud similar al de los coxibs, sobre todo cuando se emplea a dosis altas (150 mg/día) y durante periodos prolongados. Desde entonces queda contraindicado en pacientes con cardiopatía isquémica establecida, insuficiencia cardiaca grado II-IV de la NYHA, enfermedad arterial periférica o enfermedad cerebrovascular.

La prescripción de diclofenaco en España ha descendido de forma notable desde esa fecha. Los datos de la AEMPS muestran que, si en 2013 era el tercer AINE más consumido del país, en 2016 ya había cedido esa posición al etoricoxib, y buena parte de su cuota se desplazó hacia naproxeno e ibuprofeno.

Relación con el aceclofenaco

El aceclofenaco es un derivado éster glicolato del diclofenaco que se metaboliza parcialmente a diclofenaco in vivo. Esa relación metabólica llevó a la AEMPS, en septiembre de 2014, a extender al aceclofenaco las mismas restricciones cardiovasculares impuestas un año antes al diclofenaco.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "diclofenaco"?

Es una contracción de su nombre químico: di (dos) + clor (cloro) + fen (fenilo) + ac (ácido acético). Los dos cloros ocupan posiciones contiguas en uno de los anillos aromáticos del compuesto.

¿Es lo mismo el diclofenaco sódico que el potásico?

Sí, en lo que concierne a la eficacia. La sal potásica se absorbe más rápido y se emplea cuando se busca un inicio de acción más precoz (por ejemplo, en dolor agudo o migraña). Una vez absorbido, el principio activo circulante es el mismo.

¿Por qué se dice que el diclofenaco se parece a los coxibs?

Porque su ratio de inhibición COX-2/COX-1 es favorable a la COX-2, un perfil farmacológico que comparte con celecoxib y etoricoxib. La consecuencia clínica más relevante de este parecido fue que, en 2013, la revisión europea de seguridad cardiovascular concluyó que el riesgo aterotrombótico del diclofenaco es comparable al de los coxibs.

¿Quién sintetizó el diclofenaco?

Alfred Sallmann y Rudolf Pfister, químicos de Ciba-Geigy en Basilea (Suiza), lo diseñaron y sintetizaron en 1973. El propio Sallmann publicó en 1986 la historia del desarrollo del fármaco en The American Journal of Medicine.

Referencias

1. MedlinePlus. Diclofenaco.
2. AEMPS. Diclofenaco y riesgo cardiovascular: restricciones de uso. Nota informativa MUH (FV) 16/2013.
3. Scielo ISCIII. Inhibidores de la COX: ¿hacia dónde vamos?.
4. NCI (Instituto Nacional del Cáncer). Definición de diclofenaco sódico.