Compuesto heterocigoto

Qué es un compuesto heterocigoto

El adjetivo compuesto se aplica aquí con su acepción latina de compositus ('puesto junto'): dos mutaciones distintas confluyen en el mismo gen. Heterocigoto procede del griego ἕτερος (héteros, 'diferente') y ζυγωτός (zygōtós, 'unido por un yugo'), indicando que los dos alelos de un par cromosómico son distintos.

Para entender el concepto conviene recordar que el genoma humano es diploide: cada persona posee dos copias de cada gen, una paterna y otra materna. Un individuo homocigoto mutado tiene la misma mutación en ambas copias. Un heterocigoto simple tiene una copia normal y una mutada, y generalmente no enferma (es portador). El compuesto heterocigoto se sitúa en un tercer escenario: ambas copias están mutadas, pero cada una con una variante diferente.

Por qué puede causar enfermedad

En las enfermedades de herencia autosómica recesiva, la enfermedad se manifiesta cuando las dos copias del gen están alteradas y ninguna puede producir la proteína funcional en cantidad suficiente. Eso ocurre tanto si ambas mutaciones son idénticas (homocigosidad) como si son diferentes (heterocigosidad compuesta). El resultado funcional es comparable: el gen no trabaja.

Hay un matiz que merece atención. Las dos mutaciones diferentes no siempre tienen la misma gravedad. Una puede ser una deleción extensa que anula por completo la proteína, mientras que la otra tal vez sea un cambio puntual que conserva parte de la actividad. La combinación resultante produce un fenotipo que no es exactamente el de ninguna de las dos mutaciones por separado, lo que dificulta a veces la predicción clínica.

Ejemplos clínicos relevantes

La fibrosis quística ilustra bien este fenómeno. El gen CFTR acumula más de dos mil variantes patogénicas identificadas. Muchos pacientes no son homocigotos para la mutación más frecuente (ΔF508) sino compuestos heterocigotos que combinan ΔF508 en un cromosoma con otra variante diferente en el otro. La gravedad del cuadro varía según la combinación concreta.

La talasemia ofrece otro ejemplo frecuente. Las mutaciones en los genes de las cadenas de globina son muy diversas según la población de origen, y la coexistencia de dos variantes distintas en un mismo gen (β-talasemia compuesta heterocigota) es responsable de una proporción considerable de los casos graves en el área mediterránea. La anemia falciforme combinada con una variante de β-talasemia en el cromosoma opuesto constituye otro genotipo compuesto con expresión clínica variable.

Diferencia con el heterocigoto doble

Un error conceptual habitual consiste en confundir al compuesto heterocigoto con el heterocigoto doble. En el compuesto heterocigoto las dos mutaciones afectan al mismo gen (mismo locus). En el heterocigoto doble, cada mutación se encuentra en un gen diferente, es decir, en loci distintos del genoma. La diferencia importa porque las consecuencias biológicas son muy distintas: la heterocigosidad compuesta compromete la función de un solo gen, mientras que la doble heterocigosidad afecta a dos genes independientes.

Preguntas frecuentes

¿De dónde procede la expresión compuesto heterocigoto?

Del latín compositus ('puesto junto') y del griego ἕτερος + ζυγωτός ('unido de forma desigual'). La expresión describe a un individuo en el que dos mutaciones diferentes han coincidido en el mismo gen, una aportada por cada progenitor.

¿Un compuesto heterocigoto siempre está enfermo?

No necesariamente. Depende de la naturaleza de las dos mutaciones y de cuánta función residual conserve la proteína. Hay combinaciones que producen enfermedad grave, otras que generan formas leves y algunas que solo se detectan mediante análisis de laboratorio sin repercusión clínica aparente. La hemocromatosis hereditaria asociada al gen HFE es un ejemplo: muchos compuestos heterocigotos permanecen asintomáticos salvo que concurran factores adicionales como el consumo de alcohol.

¿Es lo mismo un compuesto heterocigoto que un portador?

No. Un portador es un heterocigoto simple: tiene una copia normal del gen y una mutada, y habitualmente no presenta la enfermedad. El compuesto heterocigoto tiene las dos copias mutadas (con mutaciones diferentes) y puede manifestar la enfermedad, porque carece de una copia funcional completa del gen.

¿Cómo se detecta la heterocigosidad compuesta?

Mediante secuenciación del gen y análisis familiar. Para confirmar que las dos mutaciones están en cromosomas distintos (en trans) y no en el mismo cromosoma (en cis), se estudia el ADN de los progenitores. Si cada padre porta una de las dos mutaciones, queda demostrado que el hijo es un compuesto heterocigoto.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Heterocigosis compuesta. Diccionario de genética.
2. National Human Genome Research Institute (NHGRI). Heterocigoto. Glosario de genética.
3. Fundación Instituto Roche. Heterocigoto compuesto. Glosario de genética.
4. MedlinePlus (Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.). Enfermedades genéticas.