CD38

Qué es el CD38

CD38 es una proteína de cadena única de 45 kDa codificada por el gen CD38 en el cromosoma 4p15.32. Su orientación en la membrana es la de una proteína de tipo II: el extremo amino queda en el citoplasma y el dominio catalítico se proyecta hacia el espacio extracelular. Esta disposición explica que se la clasifique como ectoenzima, es decir, una enzima cuyo sitio activo está orientado hacia fuera de la célula.

La primera descripción de CD38 como antígeno de superficie data de los talleres internacionales de diferenciación leucocitaria de los años ochenta. Sin embargo, la caracterización de su actividad enzimática llegó más tarde, cuando se demostró que CD38 era capaz de catalizar la conversión de NAD+ en ADP-ribosa cíclica (cADPR) y en ADPR, además de producir nicotinamida como subproducto. La cADPR actúa como segundo mensajero para la movilización de calcio desde el retículo endoplasmático, lo que conecta a CD38 con una cascada de señalización intracelular que influye en la proliferación, la secreción de citocinas y la migración celular.

Actividades enzimáticas de CD38

CD38 reúne al menos tres actividades catalíticas sobre sustratos derivados de la nicotinamida. La principal es la NAD+ glucohidrolasa, que escinde NAD+ en nicotinamida y ADPR. La segunda es la ADP-ribosil ciclasa, que genera cADPR a partir de NAD+. La tercera, menos intuitiva, es la capacidad de hidrolizar la propia cADPR para producir ADPR lineal. El balance entre estas tres actividades varía según el pH del entorno y la conformación de la proteína, pero en condiciones fisiológicas predomina la hidrólisis sobre la ciclación (más del 95 % de la reacción produce ADPR, no cADPR).

Una consecuencia directa de esta actividad catalítica es la regulación de los niveles de NAD+ extracelular. NAD+ no es solo un cofactor metabólico intracelular; en el espacio extracelular funciona como molécula de señalización que puede modular la función de los linfocitos T reguladores a través de la vía de la ADP-ribosilación dependiente de la toxina pertúsica. CD38 consume ese NAD+ y, de ese modo, condiciona el equilibrio inmunológico local.

Patrón de expresión y ontogenia

El perfil de expresión de CD38 sigue un patrón en U invertida a lo largo de la diferenciación del linfocito B. Los precursores B en la médula ósea expresan CD38 con intensidad; los linfocitos B maduros circulantes apenas lo presentan; y las células plasmáticas terminalmente diferenciadas vuelven a expresarlo en niveles muy elevados. Esta reaparición tardía es precisamente lo que convierte a CD38 en un marcador característico de las células plasmáticas y, por extensión, de su contrapartida maligna en el mieloma múltiple.

En el linaje T, la expresión es alta en timocitos medulares e inmaduros y se reduce en los linfocitos T maduros en reposo. La activación vuelve a inducirla, lo que ha hecho de CD38 un marcador útil para identificar linfocitos T y células NK recientemente activados. Los monocitos también lo expresan, aunque de forma más heterogénea.

CD38 como marcador y como diana

En la citometría de flujo de rutina, CD38 se utiliza junto con otros marcadores (CD19, CD56, CD45, CD138) para identificar y cuantificar células plasmáticas normales y patológicas. En la leucemia linfática crónica de células B, la expresión de CD38 se asocia con un pronóstico menos favorable: los pacientes cuyas células leucémicas son CD38-positivas tienden a presentar una evolución más agresiva que los que son CD38-negativos. El punto de corte suele situarse en torno al 30 % de positividad, aunque no hay consenso absoluto.

La sobreexpresión homogénea de CD38 en las células del mieloma múltiple la convirtió en una diana atractiva para anticuerpos monoclonales. El desarrollo de estos agentes ha transformado el panorama del mieloma en la última década. Conviene señalar que CD38 no es exclusivo de las células malignas: los linfocitos T activados y las células NK también lo expresan, lo que puede ocasionar efectos sobre el sistema inmunitario cuando se bloquea la molécula con fines terapéuticos.

Preguntas frecuentes

¿CD38 es una enzima o un receptor?

Ambas cosas. Tiene actividad enzimática (NAD+ glucohidrolasa, ADP-ribosil ciclasa) y, simultáneamente, funciona como molécula de señalización capaz de interactuar con ligandos de superficie y con complejos de antígenos del linfocito T y del linfocito B. Esa dualidad es poco frecuente entre las moléculas de superficie celular.

¿Por qué CD38 se expresa tan intensamente en las células plasmáticas?

No se conoce la razón con exactitud. Se sabe que la expresión se reactiva durante la diferenciación terminal del linfocito B hacia célula plasmática, un proceso gobernado por factores de transcripción como Blimp-1. La alta densidad de CD38 en estas células puede estar relacionada con la intensa demanda metabólica que supone la producción masiva de inmunoglobulinas.

¿CD38 tiene algún papel fuera del sistema inmunitario?

Sí. Se ha documentado expresión funcional de CD38 en el páncreas, el músculo liso, los osteoclastos y las células del sistema nervioso central. En el cerebro, la actividad ADP-ribosil ciclasa de CD38 participa en la liberación de oxitocina, un dato que vincula a esta molécula con la regulación del comportamiento social en modelos animales.

¿Qué relación tiene CD38 con el envejecimiento?

CD38 es uno de los principales consumidores de NAD+ en el organismo. Con la edad, la expresión de CD38 aumenta en ciertos tejidos, lo que contribuye a la caída de los niveles de NAD+ observada en el envejecimiento. Esta conexión ha generado interés en la investigación sobre la senescencia celular y el metabolismo del NAD+.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Mieloma múltiple. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Mieloma múltiple.
3. UniProt Consortium. P28907 (CD38_HUMAN). UniProt Knowledgebase.
4. National Center for Biotechnology Information. CD38 gene (Gene ID: 952). NCBI Gene.