Cascada del complemento

Qué es la cascada del complemento

El sistema inmunitario dispone de un grupo de unas treinta proteínas plasmáticas que, al activarse de forma secuencial, eliminan microorganismos, marcan células dañadas para su destrucción y amplifican la respuesta inflamatoria. Este conjunto recibe el nombre de sistema del complemento porque, cuando Jules Bordet lo describió a finales de la década de 1890, se entendió que "complementaba" la acción bactericida de los anticuerpos descubierta poco antes por otros investigadores.

La mayoría de estos componentes circulan en forma de cimógenos, precursores enzimáticos inactivos que solo adquieren actividad catalítica cuando son escindidos por el componente precedente. La síntesis corre a cargo del hígado en casi todos los casos, con la excepción notable del componente C1q, que producen células epiteliales, y el factor D, sintetizado por el tejido adiposo.

Tres vías de activación, un punto de convergencia

La vía clásica se pone en marcha cuando el componente C1q reconoce complejos formados por antígenos unidos a inmunoglobulinas M o G. C1q se une a la porción Fc del anticuerpo y activa las serín proteasas C1r y C1s, que a su vez escinden C4 y C2 para formar la C3 convertasa de esta vía (C4b2a). El inhibidor de C1 esterasa regula este primer paso; su deficiencia hereditaria provoca el angioedema hereditario, un cuadro poco frecuente pero grave.

En la vía de las lectinas, el disparo inicial no requiere anticuerpos. La lectina de unión a manosa (MBL) y las ficolinas reconocen directamente restos de manosa y otros carbohidratos de la pared bacteriana. Desde el punto de vista estructural, esta vía se parece mucho a la clásica: las serín proteasas asociadas a MBL (MASP-1, MASP-2) ocupan el papel funcional que desempeñan C1r y C1s, y el resultado final es la misma C3 convertasa C4b2a.

Funciona de modo bastante distinto la vía alternativa. Pequeñas cantidades de C3 se hidrolizan de forma espontánea en el plasma (lo que se conoce como mecanismo de "tick-over"), y el fragmento resultante se une al factor B, que es escindido por el factor D para generar una C3 convertasa diferente (C3bBb). En superficies propias, proteínas reguladoras como el factor H y el factor acelerador de la desintegración (DAF, CD55) inactivan rápidamente estos complejos. Sobre superficies microbianas, donde no existen estos reguladores, la vía se amplifica sin freno. La properdina estabiliza la convertasa y acelera el proceso.

Las tres vías confluyen en un mismo evento: la escisión masiva de C3 en C3a y C3b. C3b se deposita sobre la superficie del patógeno y lo marca para la fagocitosis (opsonización), mientras que C3a actúa como anafilotoxina, induciendo degranulación de mastocitos y vasodilatación local.

Fase terminal y complejo de ataque de membrana

Cuando C3b se acumula en cantidad suficiente, se forma la C5 convertasa, que escinde C5 en C5a y C5b. El fragmento C5a posee actividad quimiotáctica potente: recluta neutrófilos al foco de inflamación. C5b, por su parte, inicia el ensamblaje del complejo de ataque de membrana (MAC) al unirse secuencialmente a C6, C7, C8 y múltiples copias de C9. El resultado es un poro transmembrana que destruye al microorganismo por lisis osmótica.

No todos los patógenos son igualmente vulnerables al MAC. Las bacterias gramnegativas, con su membrana externa expuesta, son dianas habituales; las grampositivas, protegidas por una gruesa capa de peptidoglicano, resultan más resistentes a este mecanismo lítico concreto, aunque siguen siendo susceptibles a la opsonización y la fagocitosis mediadas por C3b.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la diferencia entre complemento y cascada del complemento?

El complemento designa al conjunto de las proteínas (C1 a C9, factores B, D, H, I, properdina, MBL, ficolinas y reguladores de membrana). La cascada del complemento se refiere al proceso dinámico por el cual esas proteínas se activan secuencialmente. Es la diferencia entre nombrar las piezas y describir cómo encajan unas con otras.

¿Por qué se llama complemento?

En 1895, Jules Bordet demostró que existía un componente termolábil del suero (se destruía al calentar a 56 °C durante 30 minutos) necesario para que los anticuerpos lograran destruir bacterias. Paul Ehrlich lo bautizó como "complemento" porque complementaba la acción de los anticuerpos. El nombre ha perdurado, aunque hoy se sabe que este sistema puede activarse también sin intervención de anticuerpos.

¿Puede la cascada del complemento dañar tejidos propios?

Sí. Cuando los mecanismos reguladores fallan, el complemento ataca las células del propio organismo. Las mutaciones en el factor H o el factor I, por ejemplo, pueden desencadenar un síndrome hemolítico urémico atípico por destrucción del endotelio microvascular. En el lupus eritematoso sistémico, la activación sostenida del complemento por inmunocomplejos contribuye al daño renal y cutáneo.

¿Se puede medir la actividad de la cascada del complemento en sangre?

Depende de lo que se necesite saber. Los niveles de C3 y C4 se determinan de forma rutinaria; un descenso indica consumo activo, como ocurre en brotes de lupus o en infecciones graves. La prueba CH50 mide la capacidad funcional global de la vía clásica. Si se sospecha un defecto específico, se analizan componentes individuales.

Referencias

1. MedlinePlus. Análisis del complemento.
2. Manual MSD (versión para profesionales). Sistema del complemento.
3. MedlinePlus. Respuesta inmunitaria.
4. MedlinePlus. Componente 4 del complemento.