Belatacept

Qué es el belatacept

El belatacept es un fármaco biológico diseñado para suprimir la respuesta inmunitaria tras un trasplante de riñón. Desde el punto de vista molecular, consiste en el dominio extracelular del antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4) fusionado con un fragmento modificado de la región Fc de una inmunoglobulina G1 humana. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino.

Nació como una evolución de segunda generación del abatacept, del que se diferencia por solo dos sustituciones de aminoácidos en la región que reconoce a las moléculas CD80 y CD86: una leucina por ácido glutámico en la posición 104, y una alanina por tirosina en la posición 29. Esos dos cambios, aparentemente menores, multiplican la avidez de unión: aproximadamente el doble para CD80 y cerca de cuatro veces más para CD86. En la práctica, esa ganancia de afinidad se traduce en una capacidad de inhibir la activación de linfocitos T entre cinco y diez veces superior a la del abatacept en ensayos de laboratorio.

La FDA estadounidense aprobó el belatacept el 15 de junio de 2011 para la profilaxis del rechazo en el trasplante renal del adulto. La EMA autorizó su uso en la Unión Europea dos días después. Solo se había demostrado eficacia en el trasplante de riñón, no en otros órganos.

Mecanismo de bloqueo de la coestimulación

Para que un linfocito T se active plenamente y desencadene la cascada inmunitaria que conduce al rechazo del órgano trasplantado no basta con que su receptor reconozca el antígeno presentado por una célula dendrítica o un macrófago. Hace falta una segunda señal, la coestimulación, que se produce cuando la molécula CD28 de la superficie del linfocito T se une a las moléculas CD80 (B7-1) y CD86 (B7-2) de la célula presentadora de antígeno.

El belatacept se interpone en ese diálogo. Al unirse a CD80 y CD86 con mayor avidez que el propio CD28, impide que la segunda señal llegue al linfocito T. Sin coestimulación, la célula T no prolifera, no libera citocinas proinflamatorias y no organiza la respuesta de rechazo contra el injerto renal. El resultado es una inmunosupresión selectiva: los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) actúan sobre vías de señalización intracelular compartidas con otros tejidos, mientras que el belatacept opera exclusivamente en la interfaz entre la célula presentadora y el linfocito T. Esa selectividad explica uno de los hallazgos clínicos más relevantes del belatacept: los pacientes tratados con él conservan mejor la función del riñón trasplantado a largo plazo, porque el fármaco carece de la nefrotoxicidad directa que caracteriza a los anticalcineurínicos.

Indicaciones autorizadas y restricción por serología del virus de Epstein-Barr

La indicación aprobada se limita a la profilaxis del rechazo en adultos que reciben un trasplante renal, siempre en combinación con corticosteroides, ácido micofenólico e inducción con basiliximab. El fármaco se administra por vía intravenosa.

Existe una restricción formal que merece atención: solo pueden recibirlo pacientes con serología positiva frente al virus de Epstein-Barr (VEB). En los ensayos clínicos BENEFIT y BENEFIT-EXT se observó que los receptores seronegativos para el VEB presentaban un riesgo notablemente mayor de desarrollar un trastorno linfoproliferativo postrasplante, un cuadro que puede afectar al sistema nervioso central y que, en ocasiones, resulta mortal. Esa observación bastó para que tanto la FDA como la EMA contraindicasen su uso en pacientes VEB-negativos o con serología desconocida.

No se ha estudiado su eficacia ni su seguridad en el trasplante de hígado. Datos preliminares sugirieron resultados desfavorables en esa indicación.

Relación con el abatacept y posición dentro de los bloqueantes de coestimulación

Abatacept y belatacept comparten estructura básica y diana molecular, pero sus trayectorias clínicas discurren por caminos separados. El primero se emplea en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, sobre todo) y se puede administrar por vía subcutánea; el segundo se reserva para el trasplante renal y requiere perfusión intravenosa. El reparto de indicaciones se explica por esa brecha de afinidad: cuando se ensayó el abatacept en modelos de trasplante en primates no humanos, su menor unión a CD86 le restó eficacia frente al rechazo, lo que llevó a la ingeniería de la molécula mejorada que hoy conocemos como belatacept.

Dentro del grupo de inmunosupresores para el trasplante renal, el belatacept representa una alternativa a los inhibidores de la calcineurina. Los estudios de fase III a largo plazo mostraron una preservación superior de la función del injerto y un perfil cardiovascular y metabólico más favorable, aunque con una tasa algo mayor de rechazo agudo temprano. Ese equilibrio obliga a seleccionar cuidadosamente a los candidatos.

Preguntas frecuentes

¿Qué relación tiene el belatacept con el abatacept?

Es su variante de segunda generación, diseñada mediante la sustitución de dos aminoácidos para aumentar la avidez de unión a CD80 y CD86. El abatacept se usa en reumatología; el belatacept, en el trasplante renal. Comparten la misma estructura de proteína de fusión CTLA-4/IgG1, pero sus indicaciones clínicas y vías de administración son distintas.

¿Por qué no pueden recibir belatacept los pacientes sin anticuerpos frente al virus de Epstein-Barr?

En los ensayos clínicos, los pacientes seronegativos para el VEB que recibieron belatacept mostraron un riesgo significativamente mayor de desarrollar un trastorno linfoproliferativo postrasplante, con afectación frecuente del sistema nervioso central. El mecanismo exacto no se ha aclarado del todo, pero la ausencia de inmunidad previa frente al VEB, combinada con la inmunosupresión intensa, parece dejar al organismo especialmente vulnerable a la proliferación linfocitaria descontrolada asociada a este virus. Las agencias reguladoras consideraron ese riesgo lo bastante grave como para contraindicar formalmente su uso en estos pacientes.

¿Se puede usar el belatacept en trasplantes de otros órganos que no sean el riñón?

No. La autorización se limita al trasplante renal en adultos. Existen datos que desaconsejan su empleo en el trasplante hepático, donde se asoció a un exceso de mortalidad y de pérdida del injerto.

¿Cuándo se aprobó el belatacept?

La FDA lo aprobó el 15 de junio de 2011. Fue el primer bloqueante selectivo de la coestimulación de linfocitos T autorizado para la profilaxis del rechazo en el trasplante renal. La EMA concedió la autorización de comercialización en la Unión Europea el 17 de junio del mismo año.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Belatacept inyectable.
2. Agencia Europea de Medicamentos (EMA). Nulojix (belatacept): resumen del EPAR para el público general.
3. Crespo M, Diekmann F, Redondo-Pachón D, Sancho A. Inmunosupresión en el Trasplante Renal. Nefrología al día (Sociedad Española de Nefrología).
4. Bestard O, Campistol JM, Morales JM et al. Avances en la inmunosupresión para el trasplante renal: nuevas estrategias para preservar la función renal y reducir el riesgo cardiovascular. Nefrología 2012;32(3):374-384.