Antiestrógeno

Qué es un antiestrógeno

La Real Academia Española define antiestrógeno como adjetivo de fisiología, sinónimo de antiestrogénico, aplicable a un fármaco o sustancia. El término se forma con el prefijo griego ἀντί (antí, 'contra') y estrógeno, voz acuñada en 1927 por los bioquímicos estadounidenses Edward A. Doisy y Edgar Allen, quienes demostraron que extractos del folículo ovárico inducían el estro (celo) en roedores. La raíz última procede del griego οἶστρος (oistros, 'tábano', y por extensión 'impulso' o 'frenesí'), combinada con el sufijo -geno ('que genera'). Antiestrógeno sería, pues, literalmente, lo que se opone a aquello que genera el estro.

Conviene matizar que el concepto de "antiestrógeno" no es tan sencillo como sugiere el prefijo. Muchos de estos compuestos no eliminan la señal estrogénica de forma absoluta; la bloquean en ciertos tejidos y la imitan parcialmente en otros. Esa dualidad fue un hallazgo inesperado de la investigación clínica en los años setenta del siglo XX y dio lugar al concepto de modulación selectiva del receptor, una idea que cambió la manera de entender la farmacología hormonal.

El receptor de estrógenos y la lógica del bloqueo

Los estrógenos ejercen sus efectos biológicos al unirse a proteínas intracelulares específicas, los receptores de estrógenos. Se conocen dos subtipos principales, denominados ERα y ERβ, cuya distribución tisular difiere: ERα predomina en la mama, el endometrio y el hipotálamo; ERβ abunda en el ovario, el hueso, el pulmón y el sistema cardiovascular. Cuando el estrógeno se une al receptor, el complejo resultante migra al núcleo celular, se fija a secuencias concretas del ADN y activa o reprime la transcripción de genes que regulan la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular.

Un antiestrógeno interfiere en esta cadena de señalización. Puede hacerlo de dos maneras conceptualmente distintas: ocupar el receptor impidiendo que el estrógeno se una a él (antagonismo competitivo) o reducir la cantidad de estrógeno disponible para que no haya ligando suficiente. La primera estrategia actúa a nivel del receptor; la segunda, a nivel de la enzima que sintetiza la hormona (la aromatasa).

Familias de antiestrógenos según su mecanismo

Moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM). Son compuestos que se unen al receptor estrogénico con actividad mixta: antagonista en unos tejidos y parcialmente agonista en otros. En la mama bloquean la señal proliferativa del estrógeno, pero en el hueso, por ejemplo, conservan una actividad estrogénica que protege la densidad mineral ósea. Esa doble cara es lo que los hace selectivos: no son antiestrógenos puros, sino moduladores cuya acción varía según el contexto tisular. La selectividad depende del subtipo de receptor predominante en cada tejido y de los correguladores disponibles en la célula.

Reguladores negativos selectivos del receptor de estrógenos (SERD). Estos compuestos actúan como antagonistas completos del receptor estrogénico: lo bloquean sin actividad agonista residual en ningún tejido. Inducen, además, la degradación de la propia proteína receptora, de modo que la célula pierde tanto la capacidad de responder al estrógeno como la molécula de receptor en sí. El resultado es una supresión más profunda de la señalización estrogénica que la que consiguen los moduladores selectivos.

Inhibidores de la aromatasa. Estrictamente, no bloquean el receptor: actúan un paso antes, impidiendo que la enzima aromatasa convierta los andrógenos en estrógenos. Al reducir la concentración circulante de la hormona, el receptor deja de recibir su ligando natural. Este mecanismo es eficaz sobre todo cuando la fuente principal de estrógenos no es el ovario sino la conversión periférica en tejido adiposo, glándula suprarrenal y otros tejidos (lo que ocurre, por ejemplo, tras la menopausia). Algunos autores los clasifican como antiestrógenos funcionales, porque el efecto neto es antiestrogénico, pero otros reservan el término "antiestrógeno" para los fármacos que actúan directamente sobre el receptor.

Diferenciación con los antiandrógenos

Antiestrógenos y antiandrógenos comparten la lógica de la farmacología antihormonal: bloquear o reducir la señalización de una hormona sexual que estimula la proliferación de un tejido concreto. La diferencia es la diana. El antiestrógeno se dirige al receptor de estrógenos o a la síntesis de estrógenos; el antiandrógeno, al receptor de andrógenos o a la producción de testosterona. Cada uno tiene su propio campo de aplicación y su propio perfil de efectos adversos; no son intercambiables.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra antiestrógeno?

Del prefijo griego ἀντί ('contra') y estrógeno, término creado en 1927 por Edward Doisy y Edgar Allen a partir del griego οἶστρος ('estro', 'impulso') y -geno ('que genera'). Un antiestrógeno es, literalmente, lo que se opone a la sustancia que genera el estro.

¿Un modulador selectivo del receptor de estrógenos es un antiestrógeno puro?

No. Es un antiestrógeno parcial. Bloquea la acción del estrógeno en ciertos tejidos, pero la imita en otros. En la mama actúa como antagonista, mientras que en el hueso o el hígado conserva cierta actividad estrogénica. Por eso se le llama "selectivo": su comportamiento depende del tejido donde actúa y de los correguladores que cada célula expresa.

¿Es lo mismo un antiestrógeno que un inhibidor de la aromatasa?

Depende de cómo se defina el término. En sentido estricto, el antiestrógeno bloquea el receptor de estrógenos; el inhibidor de la aromatasa reduce la producción de la hormona sin tocar el receptor. El efecto neto de ambos es antiestrogénico, y por eso en la práctica clínica se los agrupa a veces bajo el mismo paraguas. Pero los mecanismos son distintos, y los efectos adversos también.

¿Por qué se habla de modulación "selectiva" del receptor?

Porque el mismo fármaco produce efectos opuestos según el tejido en el que actúa. El receptor de estrógenos no funciona solo: necesita correguladores (proteínas accesorias) que varían de un tejido a otro. Cuando un modulador se une al receptor, el complejo resultante recluta correguladores diferentes en la mama que en el hueso, y eso determina si la señal final es de bloqueo o de estímulo. Ese descubrimiento, a finales del siglo XX, cambió la farmacología endocrina: demostró que un fármaco podía ser agonista y antagonista al mismo tiempo, según el contexto celular.

Referencias

1. Real Academia Española. Antiestrógeno, antiestrógena. Diccionario de la lengua española, 23.ª edición.
2. Instituto Nacional del Cáncer. Terapia hormonal para el cáncer de mama. Hojas informativas.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Terapia hormonal - cáncer de mama. MedlinePlus, enciclopedia médica en español.
4. Asociación Española Contra el Cáncer. Glosario de términos médicos sobre el cáncer.