Alquilación

Qué es la alquilación

En términos estrictamente químicos, alquilar significa transferir un grupo alquilo desde una molécula donadora a una molécula aceptora. Los grupos alquilo son cadenas de carbono e hidrógeno (metilo, etilo, propilo y otros de mayor longitud) que se unen covalentemente al sustrato. Cuando ese sustrato es una molécula biológica, las consecuencias pueden ser profundas.

La raíz del término tiene un recorrido inesperado. "Alquilo" procede del alemán Alkyl, acuñado por el químico August Wilhelm von Hofmann hacia 1866 a partir de Alk(ohol) y el sufijo -yl, que en nomenclatura química designa un radical. "Alcohol", a su vez, deriva del árabe الكُحْل (al-kuḥl), palabra que originalmente designaba el polvo finísimo de sulfuro de antimonio empleado como cosmético para los ojos. El latín medieval adoptó alcohol para cualquier polvo muy fino, y solo siglos después el término se desplazó al significado de "espíritu destilado" que hoy predomina. De esa cadena árabe-latina-germánica nace el prefijo alquil- que la química moderna utiliza a diario.

Alquilación de las bases del ADN

Las cuatro bases nitrogenadas del ADN presentan átomos de nitrógeno y oxígeno con pares de electrones libres, lo que las convierte en dianas para sustancias electrófilas capaces de donar grupos alquilo. La posición más vulnerable es el nitrógeno en posición 7 de la guanina (N7-guanina), pero la alquilación también puede afectar al oxígeno en posición 6 de esa misma base (O6-guanina), a la adenina y, con menor frecuencia, a la citosina y la timina.

Cuando un grupo alquilo se une a la guanina en O6, el emparejamiento habitual guanina-citosina se altera: la base modificada tiende a emparejarse con timina en lugar de citosina durante la replicación, y esa lectura errónea se fija como una mutación en la generación celular siguiente. Es el tipo de daño con mayor potencial mutágeno.

Algunos agentes alquilantes poseen dos brazos reactivos (se denominan bifuncionales) y pueden unir simultáneamente dos puntos del ADN, ya sea en la misma cadena o en cadenas complementarias. Esos enlaces cruzados impiden que la doble hélice se separe durante la replicación. La célula queda bloqueada.

Alquilación endógena y alquilación exógena

No toda alquilación del ADN proviene del exterior. El propio metabolismo celular genera compuestos capaces de alquilar bases: la S-adenosilmetionina, por ejemplo, es el principal donador biológico de grupos metilo y participa en la regulación génica fisiológica. La metilación (una forma particular de alquilación en la que el grupo transferido tiene un solo carbono) desempeña un papel regulador en la expresión de los genes sin alterar la secuencia del ADN. La célula la usa como herramienta, no como agresión.

Las fuentes exógenas de alquilación incluyen compuestos ambientales (humo de tabaco, nitratos de la dieta convertidos en nitrosaminas en el estómago), sustancias industriales y ciertos agentes diseñados específicamente para explotar ese mecanismo de daño sobre el ADN de células con división acelerada. El gas mostaza sulfurado, utilizado como arma en la Primera Guerra Mundial, fue la primera sustancia cuya capacidad alquilante sobre el tejido linfoide se documentó de forma sistemática, en la década de 1940.

Mecanismos celulares de reparación

La célula dispone de varias vías para corregir bases alquiladas. Una de las más directas es la enzima O6-metilguanina-ADN-metiltransferasa (MGMT), que retira el grupo metilo de la O6-guanina y lo transfiere a un residuo de cisteína de su propia estructura, quedando ella misma inactivada de forma irreversible. Cada molécula de MGMT actúa una sola vez (es lo que en bioquímica se denomina una "enzima suicida") y debe ser reemplazada por síntesis nueva. Cuando la carga de alquilación supera la capacidad de reparación, las lesiones persisten y pueden desencadenar apoptosis o, si la célula sobrevive con el daño, fijarse como mutaciones.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "alquilación"?

Del alemán Alkyl, término acuñado en el siglo XIX a partir de Alkohol y el sufijo -yl (radical químico). "Alcohol" procede del árabe الكُحْل (al-kuḥl), que designaba un polvo finísimo de antimonio. El sufijo -ación es la terminación latina habitual para nombrar el proceso.

¿Es lo mismo alquilación que metilación?

La metilación es un tipo particular de alquilación en el que el grupo transferido es un metilo (CH₃, un solo átomo de carbono). Toda metilación es alquilación, pero no toda alquilación es metilación: los grupos etilo, propilo o cadenas más largas también pueden alquilar el ADN.

¿La alquilación del ADN es siempre perjudicial?

No. La metilación fisiológica del ADN es un mecanismo regulador normal que controla la expresión de genes sin cambiar la secuencia. Lo que resulta perjudicial es la alquilación no controlada, especialmente cuando afecta a posiciones del ADN que alteran el emparejamiento de bases o bloquean la replicación.

¿Qué relación tiene la alquilación con el potencial carcinógeno de ciertas sustancias?

Muchos carcinógenos químicos ejercen su efecto precisamente porque alquilan el ADN en posiciones que generan mutaciones. Cuando esas mutaciones afectan a genes que controlan la división celular (como los oncogenes o los genes supresores tumorales), pueden contribuir al desarrollo de un tumor.

Referencias

1. MedlinePlus en español. Mutaciones genéticas.
2. Manual MSD, versión para profesionales. Terapia sistémica para el cáncer.
3. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Sustancias en el ambiente que causan cáncer.
4. Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI). Carcinógeno.