Alquilante

Qué es un agente alquilante

En sentido amplio, "alquilante" designa toda molécula que actúa como donante de un grupo alquilo (metilo, etilo u otros fragmentos hidrocarbonados) sobre un sustrato biológico. La diana principal en el organismo son las bases nitrogenadas del ADN, sobre todo la guanina en su posición N7, aunque también pueden verse afectadas proteínas y moléculas de ARN.

La terminología comparte raíz con "alquilación": ambas proceden del alemán Alkyl, derivado a su vez de Alkohol, que el español heredó del árabe الكُحْل (al-kuḥl). El sufijo -ante (del latín -ans, -antis) marca al agente de la acción, es decir, a quien alquila.

Agentes monofuncionales y bifuncionales

Los agentes alquilantes se clasifican por el número de puntos reactivos que poseen. Los monofuncionales transfieren un solo grupo alquilo a una base del ADN; el resultado más frecuente es un emparejamiento erróneo durante la replicación, lo que puede fijarse como mutación en la siguiente generación celular.

Con dos brazos reactivos, los bifuncionales disponen de dos brazos reactivos y pueden unir dos posiciones del ADN a la vez: dos bases de la misma cadena (enlace intracatenario) o bases de cadenas complementarias (enlace intercatenario, también llamado enlace cruzado o cross-link). Esos puentes impiden la separación de la doble hélice y bloquean la maquinaria de replicación. Cuando la célula no consigue reparar ese bloqueo, activa los mecanismos de apoptosis.

Del gas mostaza a la oncología molecular

La historia de los agentes alquilantes en medicina arranca, paradójicamente, de un arma de guerra. El gas mostaza sulfurado, sintetizado en 1854 y empleado como vesicante en los combates de la Primera Guerra Mundial, provocaba una destrucción llamativa del tejido linfoide y la médula ósea en los soldados expuestos. En la década de 1940, farmacólogos de la Universidad de Yale (entre ellos Louis Goodman y Alfred Gilman) observaron que derivados nitrogenados de la mostaza podían reducir masas tumorales linfoides en modelos animales, y en 1942 se ensayaron por primera vez en pacientes con linfoma. Aquel experimento marcó el origen de toda una clase farmacológica.

Hoy se reconocen varias subfamilias químicas de agentes alquilantes utilizados en oncología (mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, alquilsulfonatos, triazinas, etileniminas), pero el concepto de "alquilante" trasciende la farmacología: cualquier sustancia ambiental que alquile el ADN (determinados componentes del humo de tabaco, ciertas nitrosaminas generadas en la digestión de alimentos procesados) actúa por el mismo mecanismo molecular y se considera un carcinógeno potencial.

Diferenciación con mutágeno y carcinógeno

Los tres conceptos se solapan, pero no son intercambiables. Un mutágeno es todo agente que provoca cambios en la secuencia del ADN; un carcinógeno es toda sustancia capaz de inducir cáncer; un alquilante es una sustancia cuyo mecanismo de acción consiste específicamente en transferir grupos alquilo. Un alquilante puede ser mutágeno y carcinógeno (como muchos componentes del humo de tabaco), pero no todo mutágeno es alquilante: la radiación ultravioleta, por ejemplo, daña el ADN por un mecanismo distinto, formando dímeros de pirimidinas en vez de añadir grupos alquilo.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo un agente alquilante que un antineoplásico?

No. "Alquilante" describe un mecanismo de acción (transferir grupos alquilo al ADN), mientras que "antineoplásico" designa cualquier sustancia dirigida contra el crecimiento tumoral, sea cual sea su mecanismo. Los agentes alquilantes constituyen una de las familias de antineoplásicos, pero hay muchas otras (antimetabolitos, inhibidores mitóticos, anticuerpos monoclonales, entre otras).

¿Los agentes alquilantes dañan solo las células tumorales?

Actúan sobre el ADN de cualquier célula, pero afectan con mayor intensidad a las que se dividen rápidamente, porque disponen de menos tiempo para reparar el daño antes de entrar en la fase de replicación. Eso explica tanto su eficacia contra tumores de crecimiento rápido como su toxicidad sobre tejidos sanos con alta tasa de renovación (médula ósea, mucosas, folículos pilosos).

¿Existen alquilantes en el medio ambiente?

Sí, y algunos son ubicuos. Ciertas nitrosaminas se forman en el estómago a partir de nitratos y nitritos presentes en alimentos. El humo del tabaco contiene varios compuestos con capacidad alquilante documentada. La exposición crónica a estos agentes, incluso a concentraciones bajas, incrementa el riesgo acumulado de daño genético.

Referencias

1. Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Diccionario de cáncer del NCI.
2. MedlinePlus en español. Carcinógenos.
3. Manual MSD, versión para profesionales. Generalidades sobre el tratamiento oncológico.
4. Mayo Clinic en español. Quimioterapia.