Acetato medroxiprogesterona

Qué es el acetato de medroxiprogesterona

El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno de síntesis química: una molécula diseñada en laboratorio para reproducir e intensificar la actividad biológica de la progesterona endógena. Estructuralmente es un derivado acetilado de la 6α-metil-17α-hidroxiprogesterona, denominación que resume sus dos modificaciones respecto a la hormona natural: un grupo metilo en posición 6α del anillo esteroide y un grupo hidroxilo en posición 17α, esterificado con ácido acético.

Estas dos modificaciones, mínimas si se observan sobre el papel, cambian por completo el comportamiento farmacocinético de la molécula. La progesterona natural se absorbe mal por vía oral: el hígado la inactiva en el primer paso metabólico con tal rapidez que deja en sangre menos del 3 % de la cantidad administrada. La metilación en C6 y la acetilación en C17 blindan al compuesto sintético frente a esa inactivación y permiten una biodisponibilidad oral próxima al 100 %. La misma estabilidad explica que la forma inyectable de depósito libere el principio activo durante semanas a partir de una sola administración.

En la práctica clínica, el acetato de medroxiprogesterona se emplea en el tratamiento de trastornos del ciclo menstrual como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino anormal, y como componente progestagénico de la terapia hormonal sustitutiva en la menopausia, donde protege el endometrio frente a la estimulación estrogénica sostenida. En oncología se ha utilizado como tratamiento paliativo complementario en el cáncer de endometrio, de mama y de riñón, y en el síndrome de anorexia y caquexia asociado al cáncer, donde estimula el apetito por un mecanismo que no se conoce del todo.

Estructura química y nomenclatura sistemática

La nomenclatura sistemática IUPAC del compuesto es 6α-metil-17α-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona 17-acetato. Pertenece al grupo químico de los pregnanos, cadena esteroide de veintiún carbonos con un doble enlace entre C4 y C5 característico de las hormonas progestacionales y dos grupos cetona, en C3 y C20. Sobre ese esqueleto se añaden el metilo en C6α, el hidroxilo en C17α y la acetilación de ese hidroxilo que cierra la molécula.

El registro CAS le asigna el número 71-58-9; en la base de datos PubChem figura como CID 6279. Se presenta como un sólido cristalino blanco, con un punto de fusión entre 207 y 209 °C, prácticamente insoluble en agua y soluble en disolventes orgánicos polares. Administrado en suspensión acuosa de microcristales por vía intramuscular, el compuesto actúa como un reservorio sólido desde el que se libera de forma progresiva: su semivida de eliminación por esta vía ronda los cincuenta días, frente a las doce a treinta y tres horas que dura por vía oral. La unión a proteínas plasmáticas, sobre todo a la albúmina, es de aproximadamente el 88 %.

Mecanismo de acción molecular

El acetato de medroxiprogesterona actúa principalmente uniéndose al receptor nuclear de progesterona, una proteína intracelular de la superfamilia de receptores esteroideos. La unión activa al receptor, que dimeriza y se transloca al núcleo, donde reconoce elementos de respuesta específicos en el ADN y modula la transcripción de los genes diana. El efecto biológico tarda horas o días en manifestarse, porque depende de la síntesis de proteínas nuevas codificadas por esos genes.

La afinidad del compuesto por el receptor de progesterona es similar a la de la hormona natural, pero su potencia funcional resulta muy superior: los textos clásicos de farmacología esteroidea la sitúan entre diez y veinticinco veces por encima de la etisterona administrada por vía oral. La razón no está en una mayor afinidad intrínseca, sino en la concentración plasmática más alta que alcanza la molécula sintética.

El receptor de progesterona no es el único objetivo molecular de la sustancia. También se une, con menor afinidad, al receptor glucocorticoide (de ahí derivan algunos efectos que la progesterona natural no comparte) y ejerce un antagonismo androgénico leve sobre el receptor de andrógenos. La unión al receptor mineralocorticoide, en cambio, resulta prácticamente despreciable a las concentraciones que se alcanzan en el organismo. A nivel hipotalámico-hipofisario, la acción progestagénica suprime la secreción de gonadotropinas, con el consiguiente descenso de la producción ovárica de estradiol y progesterona.

Origen sintético: de la diosgenina mexicana a los laboratorios de Kalamazoo

La historia del acetato de medroxiprogesterona arranca en México a comienzos de los años cuarenta. El químico estadounidense Russell Marker descubrió en 1942 que la diosgenina, un esteroide vegetal abundante en el tubérculo de la Dioscorea mexicana, podía convertirse en progesterona mediante una secuencia de cinco pasos que se conocería después como degradación de Marker. En enero de 1944 fundó en Ciudad de México la empresa Syntex junto con Emeric Somlo y Federico Lehmann, propietarios de Laboratorios Hormona, que reconocieron de inmediato el valor comercial del hallazgo.

Marker abandonó Syntex al año siguiente, pero la compañía siguió produciendo progesterona y otros esteroides a un coste muy inferior al de la síntesis europea de la época, gracias a los químicos húngaros George Rosenkranz y, más tarde, Carl Djerassi. Sobre esa progesterona barata trabajaron los laboratorios de la empresa Upjohn, en Kalamazoo (Michigan), donde en 1958 se sintetizó por primera vez el acetato de medroxiprogesterona a partir de las modificaciones en C6 y C17 descritas más arriba.

El compuesto llegó al mercado estadounidense en 1959, para indicaciones ginecológicas ajenas a la anticoncepción. Décadas después, Upjohn se fusionó con la sueca Pharmacia en 1995, y el conjunto pasó a formar parte de Pfizer en 2003.

Diferenciación con la progesterona y otras progestinas sintéticas

Progesterona natural. Es la hormona endógena de referencia, producida por el cuerpo lúteo del ovario, la placenta y, en menor medida, la corteza suprarrenal. Su utilidad farmacológica como tal queda limitada por la mala biodisponibilidad oral señalada más arriba, lo que obliga a recurrir a formulaciones micronizadas, vaginales o intramusculares. La descripción completa de la hormona natural se desarrolla en la entrada progesterona.

Hidroxiprogesterona. Es el precursor estructural directo del compuesto que nos ocupa: la 17α-hidroxiprogesterona conserva el esqueleto del pregnano y la oxigenación en C17, pero carece del metilo en C6α que define a la molécula medroxi. Sus particularidades como precursor se recogen en la entrada hidroxiprogesterona.

Otras progestinas sintéticas. El acetato de medroxiprogesterona pertenece a una familia farmacológica amplia que incluye derivados del pregnano, como el acetato de megestrol y la clormadinona, y derivados de la testosterona del grupo 19-nor, estructuralmente más alejados. La elección de una u otra molécula dentro de esta familia depende del perfil de afinidad por los distintos receptores nucleares, de la potencia relativa y de la vía de administración disponible.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre "medroxiprogesterona"?

De la contracción de "metil" e "hidroxi", las dos modificaciones químicas que distinguen al compuesto de la progesterona natural: un metilo en posición 6α y un hidroxilo en posición 17α, este último esterificado con ácido acético para dar el acetato final. La denominación común internacional la fijó la Organización Mundial de la Salud.

¿En qué se diferencia del acetato de medroxiprogesterona la progesterona natural?

Sobre todo en su comportamiento farmacocinético. La progesterona natural carece del metilo en C6α y del hidroxilo acetilado en C17α que caracterizan al compuesto sintético, y el hígado la inactiva con rapidez en el primer paso metabólico, lo que reduce su biodisponibilidad oral por debajo del 3 %. El acetato de medroxiprogesterona, en cambio, alcanza biodisponibilidades próximas al 100 % por la misma vía. Las dos sustancias actúan sobre el mismo receptor y comparten buena parte de sus efectos biológicos, pero no son equivalentes en la práctica.

¿Qué diferencia hay entre la presentación oral y la forma de depósito intramuscular?

Mismo principio activo, distinta formulación. Los comprimidos orales liberan el fármaco con rapidez tras la ingesta y tienen una semivida de doce a treinta y tres horas. La forma de depósito es una suspensión acuosa de microcristales que, inyectada en el músculo, libera el principio activo durante semanas: su semivida de eliminación ronda los cincuenta días. La elección entre una y otra pertenece al ámbito de la prescripción clínica.

¿Por qué se acetila el grupo hidroxilo de C17?

Para protegerlo de la conjugación hepática. Un hidroxilo libre es sustrato habitual de las glucuronil-transferasas y las sulfo-transferasas del hígado, enzimas que lo preparan para su excreción por orina o bilis. Al esterificarlo con ácido acético se le da un grupo de salida menos accesible para esas enzimas, y la molécula resiste mejor el primer paso metabólico. Es la misma lógica química que se aplica a la mayoría de los esteroides orales de uso terapéutico.

Referencias

1. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6279, Medroxyprogesterone Acetate. PubChem, U.S. National Library of Medicine.
2. MedlinePlus. Medroxiprogesterona. National Library of Medicine, National Institutes of Health.
3. Instituto Nacional del Cáncer. Acetato de medroxiprogesterona. Diccionario de cáncer del NCI.
4. Organización Mundial de la Salud. ATC code G03DA02: medroxyprogesterone. WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology.