Valnoctamida

Qué es la valnoctamida

La valnoctamida (2-etil-3-metilpentanamida) es una amida de un ácido graso de cadena corta ramificada. Su relación con la valpromida es la de dos isómeros: ambas comparten fórmula molecular (C8H17NO), pero la disposición de las cadenas alquílicas difiere. Esta variación geométrica, sutil en apariencia, tiene consecuencias metabólicas relevantes. La valpromida se hidroliza en el hígado a ácido valproico (y arrastra, por tanto, su perfil teratógeno). La valnoctamida, en cambio, no se convierte apreciablemente en su ácido libre, el ácido valnoćtico, in vivo.

Esta resistencia a la hidrólisis es precisamente lo que la convierte en candidata para la investigación: un compuesto con actividad anticonvulsiva comparable a la del valproato en modelos animales, pero sin el riesgo de malformaciones congénitas asociado a este. En estudios con ratones, la administración de valnoctamida produjo tasas de malformaciones inferiores al 2 %, frente al 53 % observado con dosis equivalentes de ácido valproico. Es un dato de laboratorio, no clínico, pero lo suficientemente llamativo como para justificar su exploración en humanos.

Uso clínico previo y líneas de investigación

La valnoctamida no es una molécula nueva. Estuvo comercializada como ansiolítico y sedante suave en Italia, Holanda y Suiza bajo la denominación comercial que las autoridades locales aprobaron, y en Estados Unidos se comercializó en la década de 1970. En ninguno de esos mercados se promovió como anticonvulsivo, sino como sedante menor, y su uso fue decayendo hasta retirarse de la mayoría de las farmacopeas hacia el año 2000.

El interés renació cuando grupos de investigación, particularmente en Israel, comenzaron a estudiar derivados del ácido valproico que no se convirtieran en valproato in vivo. La motivación era clara: el ácido valproico es un estabilizador del ánimo eficaz, pero su teratogenicidad limita su uso en mujeres jóvenes. La valnoctamida reunía dos condiciones favorables: potencia anticonvulsiva demostrada en modelos animales y baja teratogenicidad preclínica. Se han realizado ensayos clínicos de fase II para evaluar su eficacia en la manía aguda del trastorno bipolar, y se investiga su potencial frente al estado epiléptico refractario a benzodiazepinas.

La patente de la valnoctamida está expirada y la molécula no pertenece a ninguna compañía farmacéutica de referencia, lo que ha dificultado la financiación de los ensayos clínicos a gran escala necesarios para su registro como antiepiléptico.

Preguntas frecuentes

¿Es la valnoctamida un derivado del ácido valproico?

Estructuralmente sí: ambas moléculas pertenecen a la familia de las amidas de ácidos grasos ramificados de cadena corta. Sin embargo, la valpromida es directamente la amida del ácido valproico y se convierte en él in vivo, mientras que la valnoctamida es un isómero que no genera valproato. No son la misma molécula.

¿Está aprobada como antiepiléptico?

No. Su único uso autorizado, hoy discontinuado en la mayoría de los países, fue como ansiolítico y sedante. Los estudios que exploran su eficacia como anticonvulsivo o como estabilizador del ánimo están en fases tempranas de investigación clínica.

¿Por qué genera menos malformaciones que el ácido valproico en estudios preclínicos?

La hipótesis más aceptada es que la teratogenicidad del ácido valproico se debe, al menos en parte, a su actividad como inhibidor de las histona desacetilasas. La valnoctamida no inhibe estas enzimas con la misma potencia, lo que podría explicar su perfil preclínico más favorable. Falta confirmación en estudios clínicos amplios.

Referencias

1. NCATS Inxight Drugs (NIH). Valnoctamide.
2. ClinicalTrials.gov (NIH). Valnoctamide in Bipolar Disorder and Mania.
3. Wlodarczyk, B.J. et al. Efficacy of antiepileptic isomers of valproic acid and valpromide in a rat model of neuropathic pain. Br J Pharmacol, 2006.
4. Salas-Puig, J. Valproato sódico. Emergencias, 2005; 17: S79-S82.