Leucotrieno

Qué es un leucotrieno

Un leucotrieno es una molécula señalizadora de naturaleza lipídica que las células del sistema inmunitario (sobre todo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos) sintetizan a partir del ácido araquidónico cuando reciben un estímulo inflamatorio o alérgico. Las prostaglandinas nacen de la vía de la ciclooxigenasa; los leucotrienos, de una vía distinta, la de la 5-lipooxigenasa.

El nombre tiene una doble raíz. La primera parte, "leuco-", procede del griego λευκός (leukós), "blanco", y alude a los leucocitos, las células en las que se identificaron por primera vez estas moléculas a finales de la década de 1970. La segunda, "-trieno", es un término de nomenclatura química que indica la presencia de tres enlaces dobles conjugados en la cadena de la molécula. No se trata, pues, de una toxina que ataque a los leucocitos, como sí ocurre con la leucotoxina, sino de un mediador producido por ellos.

Bengt Samuelsson y su equipo del Instituto Karolinska describieron la estructura y la vía de síntesis de los leucotrienos entre 1979 y 1980. Hasta entonces, la sustancia responsable de la contracción lenta del músculo liso bronquial en las reacciones alérgicas se conocía como "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" (SRS-A), una etiqueta genérica acuñada décadas antes sin que se conociera su composición. Samuelsson demostró que aquella SRS-A era en realidad una mezcla de leucotrienos cisteinílicos, y ese hallazgo abrió la puerta a toda una clase de fármacos antiasmáticos.

De la membrana celular al leucotrieno: la vía de la 5-lipooxigenasa

La síntesis arranca cuando un estímulo (una infección, un alérgeno, un daño tisular) activa la enzima fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular. Ese ácido araquidónico libre es el sustrato de la 5-lipooxigenasa (5-LO), una enzima que, para trabajar con eficacia, necesita el concurso de una proteína accesoria llamada FLAP. El producto inicial de la oxidación es el leucotrieno A4 (LTA4), una molécula inestable que hace de encrucijada de toda la vía.

A partir del LTA4 se abren dos caminos. Si actúa la enzima LTA4 hidrolasa, se forma el leucotrieno B4 (LTB4), un potente agente quimiotáctico que atrae neutrófilos al foco inflamatorio. Si, en cambio, la LTC4 sintasa conjuga el LTA4 con glutatión, se genera el leucotrieno C4 (LTC4), precursor a su vez del D4 y el E4. Estos tres (LTC4, LTD4 y LTE4) se conocen en conjunto como leucotrienos cisteinílicos, porque todos conservan un residuo de cisteína en su estructura. Son vasoconstrictores y broncoconstrictores de enorme potencia: el LTD4, por ejemplo, contrae la musculatura lisa bronquial con una eficacia cientos de veces superior a la de la histamina.

Los leucotrienos en la cascada inflamatoria

Los leucotrienos no actúan solos. Se integran en una red de mediadores que incluye prostaglandinas, tromboxanos, histamina y citoquinas. Lo que los singulariza es su perfil funcional: donde las prostaglandinas intervienen sobre todo en el dolor y la vasodilatación, los leucotrienos cisteinílicos se encargan de la broncoconstricción sostenida, del aumento de la permeabilidad vascular y de la hipersecreción de moco en las vías respiratorias. Son, en buena medida, los que explican por qué el broncoespasmo alérgico dura más y aprieta más que el provocado por la histamina sola.

El LTB4 desempeña un papel distinto y complementario. No contrae el músculo liso, pero es uno de los quimioatrayentes más potentes que se conocen para los neutrófilos: los recluta hacia el lugar de la inflamación, favorece su adhesión al endotelio y estimula su capacidad fagocítica. Interviene también en la quimiotaxis de eosinófilos y de ciertos linfocitos T, lo que lo sitúa tanto en la inflamación aguda como en la crónica.

Diferenciación con otros eicosanoides

Los leucotrienos pertenecen a la familia de los eicosanoides, moléculas de 20 carbonos derivadas de ácidos grasos poliinsaturados, pero se apartan del resto por su vía de síntesis y su forma. Las prostaglandinas y los tromboxanos salen de la vía de la ciclooxigenasa y llevan un anillo de cinco miembros (ciclopentano en las prostaglandinas, oxano en los tromboxanos); los leucotrienos, en cambio, tienen una estructura lineal, sin anillo. Esa diferencia explica un detalle con consecuencias clínicas: los antiinflamatorios no esteroideos clásicos, que inhiben la ciclooxigenasa, no frenan la producción de leucotrienos, y al bloquear una vía pueden incluso desviar más ácido araquidónico hacia la otra, lo que en parte da cuenta del broncoespasmo que sufren algunos asmáticos sensibles a la aspirina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "leucotrieno"?

De la unión de "leuco-" (del griego leukós, "blanco", por los leucocitos en que se descubrieron) y "-trieno" (término químico que señala tres dobles enlaces conjugados). Lo propuso Samuelsson con su grupo a finales de los años setenta.

¿Es lo mismo leucotrieno que prostaglandina?

No. Ambos derivan del ácido araquidónico y son eicosanoides, pero se generan por vías enzimáticas distintas: los leucotrienos por la 5-lipooxigenasa, las prostaglandinas por la ciclooxigenasa. Difieren también en su química (las prostaglandinas llevan un anillo ciclopentano; los leucotrienos son lineales) y, aunque sus funciones se solapan en parte, tienen perfiles diferentes.

¿Qué relación tienen los leucotrienos con el asma?

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4 y LTE4) contraen con fuerza los bronquios, estimulan la secreción de moco y aumentan la permeabilidad vascular en las vías respiratorias. En el asma alérgica, su liberación contribuye de forma notable al estrechamiento bronquial. Ese conocimiento condujo al desarrollo de fármacos antagonistas de sus receptores, como el montelukast.

¿Qué papel tuvo su descubrimiento en la historia de la medicina?

El descubrimiento de los leucotrienos y las prostaglandinas por Bengt Samuelsson, Sune Bergström y John Vane se reconoció con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982. Identificar la SRS-A como una mezcla de leucotrienos cisteinílicos transformó la comprensión del asma y abrió una diana farmacológica que hoy se emplea de forma amplia en la clínica.

Referencias

1. Jo-Watanabe A, Okuno T, Yokomizo T. The role of leukotrienes as potential therapeutic targets in allergic disorders. Int J Mol Sci 2019.
2. Revista Cubana de Investigaciones Biomédicas. Biosíntesis de los productos del ácido araquidónico y su repercusión sobre la inflamación.
3. Olaguíbel Rivera JM. Leucotrienos y sus antagonistas en distintos modelos de asma bronquial. Sociedad Aragonesa de Alergia.
4. Katzung BG. Eicosanoides: prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos y compuestos relacionados. Farmacología básica y clínica.