Leucotrieno

Qué es un leucotrieno

Un leucotrieno es una molécula señalizadora de naturaleza lipídica que las células del sistema inmunitario —sobre todo neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastocitos y monocitos— sintetizan a partir del ácido araquidónico cuando reciben un estímulo inflamatorio o alérgico. A diferencia de las prostaglandinas, que se generan por la vía de la ciclooxigenasa, los leucotrienos se producen por la vía alternativa de la 5-lipooxigenasa.

El nombre tiene una doble raíz. La primera parte, "leuco-", procede del griego λευκός (leukós), "blanco", y alude a los leucocitos, que fueron las células en las que se identificaron por primera vez estas moléculas a finales de la década de 1970. La segunda, "-trieno", es un término de nomenclatura química que indica la presencia de tres enlaces dobles conjugados en la cadena hidrocarbonada de la molécula. No se trata, por tanto, de una toxina que actúe contra los leucocitos —como ocurre con la leucotoxina—, sino de un mediador producido por los leucocitos.

El bioquímico sueco Bengt Samuelsson y su equipo del Instituto Karolinska describieron la estructura y la vía de síntesis de los leucotrienos entre 1979 y 1980. Hasta entonces, la sustancia responsable de la contracción lenta del músculo liso bronquial en las reacciones alérgicas se conocía como "sustancia de reacción lenta de la anafilaxia" (SRS-A), un nombre genérico que había sido acuñado décadas antes sin que se supiera su composición exacta. Samuelsson demostró que la SRS-A era en realidad una mezcla de leucotrienos cisteinílicos, y ese hallazgo abrió la puerta a toda una clase de fármacos antiasmáticos.

De la membrana celular al leucotrieno: la vía de la 5-lipooxigenasa

La síntesis comienza cuando un estímulo —una infección, un alérgeno, un daño tisular— activa la enzima fosfolipasa A2, que libera ácido araquidónico de los fosfolípidos de la membrana celular. El ácido araquidónico libre es entonces sustrato de la 5-lipooxigenasa (5-LO), una enzima que necesita la colaboración de una proteína accesoria llamada FLAP (five-lipoxygenase activating protein) para funcionar con eficacia. El producto inicial de esta oxidación es el leucotrieno A4 (LTA4), una molécula inestable que constituye la encrucijada de la vía.

A partir del LTA4 se abren dos caminos. Si actúa la enzima LTA4 hidrolasa, se forma el leucotrieno B4 (LTB4), un potente agente quimiotáctico que atrae neutrófilos al foco inflamatorio. Si, en cambio, actúa la LTC4 sintasa conjugando el LTA4 con glutatión, se genera el leucotrieno C4 (LTC4), precursor de los leucotrienos D4 y E4. Estos tres —LTC4, LTD4 y LTE4— se conocen colectivamente como leucotrienos cisteinílicos (o cisteinil-leucotrienos), porque todos conservan en su estructura un residuo de cisteína. Son vasoconstrictores y broncoconstrictores de enorme potencia: el LTD4, por ejemplo, contrae la musculatura lisa bronquial con una eficacia cientos de veces superior a la de la histamina.

Los leucotrienos en la cascada inflamatoria

Los leucotrienos no actúan solos. Se integran en una red de mediadores que incluye prostaglandinas, tromboxanos, histamina y citoquinas. Lo que los distingue es su perfil funcional: mientras que las prostaglandinas participan sobre todo en el dolor y la vasodilatación, los leucotrienos cisteinílicos son responsables de la broncoconstricción sostenida, el aumento de la permeabilidad vascular y la hipersecreción de moco en las vías respiratorias. Son, en buena medida, los mediadores que explican por qué el broncoespasmo alérgico es más prolongado e intenso que el que produce la histamina sola.

El LTB4, por su parte, tiene un papel distinto y complementario. No contrae el músculo liso, pero es uno de los quimioatrayentes más potentes conocidos para los neutrófilos: los recluta al lugar de la inflamación, favorece su adherencia al endotelio vascular y estimula su capacidad fagocítica. También interviene en la quimiotaxis de eosinófilos y de ciertos subtipos de linfocitos T, lo que lo implica tanto en la inflamación aguda como en la crónica.

Diferenciación con otros eicosanoides

Los leucotrienos pertenecen a la familia de los eicosanoides —moléculas de 20 carbonos derivadas de ácidos grasos poliinsaturados—, pero se distinguen de los demás miembros por su vía de síntesis y su estructura. Las prostaglandinas y los tromboxanos se generan por la vía de la ciclooxigenasa (COX) y poseen un anillo de cinco miembros —ciclopentano en las prostaglandinas, oxano en los tromboxanos—, mientras que los leucotrienos tienen una estructura lineal sin anillo. Esta diferencia estructural es la base de que los antiinflamatorios no esteroideos clásicos (que inhiben la COX) no bloqueen la producción de leucotrienos: al inhibir la ciclooxigenasa, pueden incluso desviar más ácido araquidónico hacia la vía de la lipooxigenasa, lo que explica en parte el broncoespasmo que sufren algunos pacientes asmáticos sensibles a la aspirina.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra "leucotrieno"?

De la combinación de "leuco-" (del griego λευκός, "blanco", por los leucocitos en los que se descubrieron) y "-trieno" (término químico que indica tres dobles enlaces conjugados). El nombre fue propuesto por Samuelsson y su grupo a finales de los años setenta.

¿Es lo mismo leucotrieno que prostaglandina?

No. Ambos derivan del ácido araquidónico y pertenecen a la familia de los eicosanoides, pero se generan por vías enzimáticas distintas: los leucotrienos por la 5-lipooxigenasa, las prostaglandinas por la ciclooxigenasa. Sus estructuras químicas también difieren —las prostaglandinas tienen un anillo ciclopentano y los leucotrienos son lineales— y sus funciones biológicas, aunque parcialmente solapadas, tienen perfiles diferentes.

¿Qué relación tienen los leucotrienos con el asma?

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4 y LTE4) son potentes broncoconstrictores, estimulan la secreción de moco y aumentan la permeabilidad vascular en las vías respiratorias. En el asma alérgica, su liberación contribuye de forma significativa al estrechamiento bronquial. Ese conocimiento llevó al desarrollo de fármacos antagonistas de los receptores de leucotrienos, como el montelukast.

¿Qué papel desempeñó su descubrimiento en la historia de la medicina?

El descubrimiento de los leucotrienos y de las prostaglandinas por Bengt Samuelsson, Sune Bergström y John Vane fue reconocido con el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1982. La identificación de la SRS-A como una mezcla de leucotrienos cisteinílicos transformó la comprensión del asma y abrió una nueva diana farmacológica que hoy se emplea ampliamente en la práctica clínica.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos. Sangre. MedlinePlus en español.
2. Jo-Watanabe A, Okuno T, Yokomizo T. The role of leukotrienes as potential therapeutic targets in allergic disorders. Int J Mol Sci 2019; 20(14):3580.
3. Manual MSD (versión para público general). Formación de las células sanguíneas (glóbulos sanguíneos).
4. Olaguíbel Rivera JM. Leucotrienos y sus antagonistas en distintos modelos de asma bronquial. Sociedad Aragonesa de Alergia.