Francisella tularensis

Qué es Francisella tularensis

Es una bacteria gramnegativa de tamaño muy pequeño, con forma de cocobacilo, que se comporta como parásito intracelular facultativo y constituye la especie tipo del género Francisella. El epíteto tularensis se formó a partir del nombre del condado de Tulare, en California, donde se describió por primera vez la enfermedad en roedores. No hay aquí raíz griega ni latina con significado médico: el nombre es puramente geográfico, una excepción entre los binomios bacterianos clásicos.

La nomenclatura actual arrastra dos autorías. McCoy y Chapin publicaron el organismo en 1912 como Bacterium tularense, y ese nombre funciona hoy como basónimo; la combinación vigente, Francisella tularensis, la estableció Dorofeev en 1947 en un trabajo sobre la clasificación del agente de la tularemia. Entre medias, el microorganismo pasó por varios géneros, un recorrido que se detalla en la entrada dedicada al género.

Las cuatro subespecies y su historia nomenclatural

Olsufjev y Meshcheryakova fijaron en 1983 la taxonomía subespecífica que todavía se usa, con las subespecies tularensis, holarctica y mediasiatica. La cuarta llegó mucho después y por una vía distinta: en 2010, Huber y colaboradores reclasificaron Francisella novicida, hasta entonces especie independiente, como Francisella tularensis subsp. novicida. En ese mismo trabajo describieron Francisella hispaniensis a partir de un aislado de sangre humana en España y emendaron la descripción del género.

La decisión sobre novicida no cerró el debate. Parte de la comunidad microbiológica sigue tratándola como especie propia, y los registros nomenclaturales recogen ambos nombres en paralelo. El reparto geográfico y la virulencia comparada de cada subespecie se explican en la entrada de la tularemia.

Un genoma que ha ido perdiendo piezas

En 2005, el equipo de Pär Larsson publicó el genoma completo de la cepa SCHU S4, con 1.892.819 pares de bases. El hallazgo que más llamó la atención no fue lo que había, sino lo que estaba averiado: más del 10 % de las secuencias codificantes presentaban inserciones, deleciones o sustituciones y parecían en proceso de deterioro, con numerosas rutas metabólicas interrumpidas. Ahí está la explicación de sus exigencias nutricionales, incluida la dependencia de cisteína que obliga a suplementar los medios de cultivo. Una bacteria que ha delegado en el hospedador buena parte de su química ya no puede vivir por libre.

La secuencia reveló además genes de pili de tipo IV, de un polisacárido de superficie y de sistemas de captación de hierro, junto con una isla de patogenicidad que aparecía duplicada en el cromosoma. El genoma es también rico en elementos de inserción, entre ellos transposones de la familia IS630 Tc-1 mariner, poco habituales en procariotas.

Cómo vive dentro del macrófago

Tras ser fagocitada, la bacteria permanece unas horas en el fagosoma, impide su fusión con el lisosoma y termina rompiendo esa membrana para replicarse libremente en el citosol del macrófago. El escape depende de la llamada isla de patogenicidad de Francisella, un segmento de unos 30 kilobases con al menos 17 marcos de lectura abiertos, identificado en 2004 por el grupo de Francis Nano. Varios de sus genes codifican un sistema de secreción similar al de tipo VI, con las proteínas IglA e IglB entre las mejor caracterizadas. En F. novicida la isla aparece en copia única; en SCHU S4 y en la cepa atenuada de laboratorio, duplicada.

Otra pieza del mismo rompecabezas está en la envoltura. El lipopolisacárido de esta especie tiene un lípido A tetraacilado, con cadenas grasas largas de 16 a 18 carbonos, en lugar del patrón hexaacilado habitual en las bacterias gramnegativas. Esa estructura no activa el receptor TLR4, de modo que su endotoxina resulta prácticamente inerte y la infección avanza sin desencadenar la alarma inflamatoria temprana que provocan otros bacilos gramnegativos. A ello se suma una cápsula de polisacárido que comparte el antígeno O y dificulta el reconocimiento por la inmunidad innata.

Cepas de referencia

La cepa tipo de la especie, ATCC 6223, tiene una peculiaridad incómoda: es completamente avirulenta. Por eso Olsufjev y Meshcheryakova propusieron en 1983 designar neotipo a la cepa Schu para la subespecie tularensis, una propuesta que choca con las reglas del código de nomenclatura y que solo la Comisión Judicial podría resolver. El nombre Schu, en cualquier caso, quedó asociado al material de referencia más usado en investigación, del que procede SCHU S4.

Existe también una cepa atenuada conocida por sus siglas inglesas LVS, derivada de un aislado virulento de la subespecie holarctica y atenuada mediante pases sucesivos en la Unión Soviética. Una ampolla de aquel material llegó a Estados Unidos en 1956, y a partir de ella Eigelsbach y Downs seleccionaron en 1961 la cepa que hoy sirve de modelo experimental en laboratorios de todo el mundo. Las bases genéticas de su atenuación siguen sin estar del todo aclaradas.

Diferenciación con otras especies del género

Dentro de Francisella, esta es la especie que concentra el interés clínico humano. F. philomiragia se asocia a cuadros oportunistas, y otras especies del género tienen a los peces como hospedador. La frontera entre F. tularensis y F. novicida es más borrosa, y de hecho se ha movido dos veces: el organismo de Larson y colaboradores, descrito en 1955 como Pasteurella novicida, pasó al género en 1959 y a subespecie en 2010.

Fuera del género, la confusión más citada es con Brucella. Ambos son cocobacilos gramnegativos intracelulares de transmisión zoonótica y de crecimiento lento, pero pertenecen a familias distintas y el requerimiento de cisteína separa a Francisella en el laboratorio. Con Yersinia pestis la vecindad es de otra naturaleza: no taxonómica, sino de clasificación de riesgo, al figurar ambas entre los agentes de categoría A.

Preguntas frecuentes

¿Qué significa el nombre Francisella tularensis?

El género honra al bacteriólogo Edward Francis; el epíteto procede del condado de Tulare, en California. El nombre combina, por tanto, una persona y un lugar, sin ninguna referencia a la forma ni al comportamiento de la bacteria.

¿Es lo mismo Francisella tularensis que Francisella novicida?

Depende del esquema taxonómico que se consulte. Desde 2010 los registros nomenclaturales la recogen como subespecie de F. tularensis, pero buena parte de la literatura científica sigue llamándola Francisella novicida y tratándola como especie separada.

¿Por qué se cultiva con tanta dificultad?

Porque ha perdido genes. La secuenciación del genoma mostró un número elevado de rutas metabólicas interrumpidas, de modo que la bacteria depende de nutrientes que normalmente le proporciona la célula hospedadora. En el laboratorio esa dependencia se traduce en medios suplementados con cisteína y en colonias que tardan en aparecer.

¿Por qué su endotoxina no provoca la reacción habitual?

Por la estructura de su lípido A, que lleva cuatro cadenas acilo largas en vez de las seis cortas del patrón inflamatorio clásico y carece del grupo fosfato en la posición que reconoce el receptor TLR4. El resultado es un lipopolisacárido casi inerte.

Referencias

1. LPSN (Leibniz Institute DSMZ). Francisella tularensis (McCoy and Chapin 1912) Dorofeev 1947.
2. Larsson P, Oyston PCF, Chain P, et al. Nature Genetics, 2005. The complete genome sequence of Francisella tularensis, the causative agent of tularemia.
3. Instituto Nacional de Seguridad y Salud en el Trabajo (INSST). Francisella tularensis subsp. tularensis. Base de datos de agentes biológicos.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Tularemia.