Error congénito del metabolismo

Qué es un error congénito del metabolismo

El término designa un grupo amplio de enfermedades de origen genético en las que una mutación altera la función de una proteína con papel metabólico, casi siempre una enzima. Esa alteración bloquea un paso concreto de una ruta bioquímica: el sustrato que la enzima debería transformar se acumula, el producto que debería generarse no se forma y, en muchos casos, aparecen compuestos tóxicos derivados de vías alternativas que el organismo utiliza como escape.

El concepto fue formulado por el médico británico Archibald Garrod. En 1902, Garrod describió la alcaptonuria, una enfermedad en la que la orina se oscurece al contacto con el aire por acumulación de ácido homogentísico, y la interpretó como un defecto químico heredado. Seis años más tarde, en las Croonian Lectures pronunciadas ante el Royal College of Physicians en 1908, introdujo la expresión inborn errors of metabolism y la aplicó también al albinismo, la cistinuria y la pentosuria. La idea de que una enfermedad pudiera deberse a un bloqueo químico hereditario era nueva para la medicina de su época.

Etimológicamente, congénito viene del latín congenĭtus ("nacido con"), de cum y genĭtus, participio de gignĕre ("engendrar"). Metabolismo procede del griego μεταβολή (metabolḗ, "cambio, transformación"), formado sobre μετά ("más allá") y βάλλειν ("lanzar"). El término alude, con precisión, a una transformación química que falla desde el nacimiento.

Mecanismo bioquímico general

En condiciones normales, las vías metabólicas funcionan como cadenas de montaje: cada enzima transforma un compuesto en el siguiente. Si una de esas enzimas falta o funciona de forma deficiente, la cadena se interrumpe. Las consecuencias dependen de dónde se produzca el bloqueo y de la importancia biológica de la vía afectada.

Tres mecanismos patogénicos principales explican las manifestaciones clínicas. Primero, la acumulación del sustrato no metabolizado, que puede alcanzar concentraciones tóxicas para el sistema nervioso, el hígado u otros órganos. Segundo, el déficit del producto final de la vía, que deja al organismo sin un compuesto necesario para su funcionamiento (es lo que ocurre, por ejemplo, cuando falta tirosina en la fenilcetonuria no tratada). Y tercero, la aparición de metabolitos anómalos generados por rutas alternativas que en condiciones fisiológicas apenas tienen actividad.

La mayoría de los ECM siguen un patrón de herencia autosómica recesiva: ambos progenitores son portadores sanos y el hijo afectado ha recibido dos copias mutadas del gen. Existen también formas ligadas al cromosoma X y, en menor número, formas de herencia dominante o mitocondrial.

Clasificación por tipo de vía metabólica afectada

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos. Incluyen la fenilcetonuria (déficit de fenilalanina hidroxilasa), la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, la homocistinuria y la tirosinemia, entre otros. Muchos de ellos se detectan mediante el cribado neonatal.

Trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono. La galactosemia y las glucogenosis son los ejemplos más conocidos. En la galactosemia, la imposibilidad de metabolizar la galactosa de la leche puede provocar daño hepático y cerebral grave si la detección se retrasa.

Otros grupos importantes son los trastornos del metabolismo de los ácidos orgánicos (acidurias orgánicas), los defectos de la oxidación de ácidos grasos y los trastornos del metabolismo lisosomal, peroxisomal y mitocondrial. Las enfermedades lisosomales, como la enfermedad de Gaucher o las mucopolisacaridosis, se producen por acumulación de sustratos dentro de los lisosomas celulares y tienen una evolución progresiva si no se interviene.

Desde un punto de vista clínico, también resulta útil clasificar los ECM según su forma de presentación. Los de tipo "intoxicación" se manifiestan de forma aguda por acumulación de metabolitos tóxicos. Los de tipo "déficit energético" producen un fallo en la producción de energía celular, con afectación preferente del músculo y el sistema nervioso central. No es raro que exista solapamiento entre ambas categorías.

Garrod, Beadle y la genética bioquímica

Cuando Garrod publicó sus Croonian Lectures en 1908, la genética mendeliana apenas comenzaba a ganar aceptación en la comunidad científica. Su hipótesis de que una enfermedad metabólica podía deberse a la ausencia de una "fermento" (enzima) heredada según las leyes de Mendel fue recibida con más curiosidad que entusiasmo. Pasaron décadas antes de que la idea se consolidara.

En 1941, George Beadle y Edward Tatum formularon la hipótesis "un gen, una enzima" trabajando con el hongo Neurospora crassa, y la conexión entre genes y enzimas quedó establecida de forma experimental. Los errores congénitos del metabolismo, que Garrod había intuido cuarenta años antes, encajaban con precisión en ese modelo. Hoy se sabe que la relación no es siempre de uno a uno (un gen puede codificar una proteína que no es enzima, o una enzima puede depender de varios genes), pero el esquema de Garrod sigue siendo válido como marco conceptual.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el término "error congénito del metabolismo"?

Fue acuñado en inglés (inborn error of metabolism) por Archibald Garrod en 1908, durante las Croonian Lectures del Royal College of Physicians de Londres. Garrod lo usó para referirse a enfermedades en las que un bloqueo enzimático heredado alteraba una vía metabólica concreta.

¿Cómo se detectan los errores congénitos del metabolismo en recién nacidos?

Mediante el cribado neonatal, conocido como prueba del talón. En España, el panel incluye varias metabolopatías que se benefician de la detección precoz, como la fenilcetonuria, el déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media o la galactosemia. La espectrometría de masas en tándem ha ampliado notablemente el número de entidades detectables con una sola muestra de sangre.

¿Son frecuentes estas enfermedades?

No, si se miran de una en una. La mayoría son enfermedades raras. Tomadas en conjunto, sin embargo, representan una causa relevante de morbimortalidad pediátrica: se estima que afectan a entre 1 de cada 500 y 1 de cada 2.500 nacimientos, según las series consultadas y los criterios de inclusión empleados.

¿Tienen algo que ver con el metabolismo lento o rápido del que se habla coloquialmente?

No. El uso popular de "metabolismo lento" se refiere al gasto energético basal y no tiene relación con los errores congénitos del metabolismo, que son enfermedades genéticas con bloqueos enzimáticos específicos.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Errores innatos del metabolismo. MedlinePlus, enciclopedia médica.
2. Sanjurjo P, Aldámiz-Echevarría L, et al. Los errores congénitos del metabolismo como enfermedades raras con un planteamiento global específico. Anales del Sistema Sanitario de Navarra, 2008.
3. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Trastornos metabólicos. MedlinePlus.
4. Real Academia Española. Metabolismo. Diccionario de la lengua española.