Alcaptonuria

Qué es la alcaptonuria

En condiciones normales, los aminoácidos fenilalanina y tirosina se degradan a través de una cadena de reacciones enzimáticas hasta ácido fumárico y ácido acetoacético, que entran en el metabolismo energético general. Uno de los pasos intermedios es la conversión del ácido homogentísico en ácido maleilacetoacético, catalizada por la homogentisato 1,2-dioxigenasa (codificada por el gen HGD, localizado en el cromosoma 3q13.33). Cuando esta enzima falta o no funciona, el ácido homogentísico se acumula y se excreta en grandes cantidades por la orina.

El nombre lo acuñó el bioquímico alemán Carl Heinrich Bödeker en 1859. Bödeker observó que la orina de ciertos pacientes absorbía oxígeno con avidez en medio alcalino y se oscurecía rápidamente. Al compuesto responsable lo llamó Alkapton, combinando el árabe al-qaliy (álcali, potasa) con el griego κάπτειν (káptein, devorar, captar), porque la sustancia «devoraba» el oxígeno al alcalinizarse. El sufijo -uria (del griego οὖρον, oûron, orina) completó el término para designar la excreción urinaria de alcaptona.

Garrod y el nacimiento de los errores innatos del metabolismo

En 1902, el médico británico Archibald Garrod publicó en The Lancet su estudio The Incidence of Alkaptonuria: A Study in Chemical Individuality, donde propuso que la alcaptonuria se debía a un bloqueo hereditario en una ruta metabólica concreta. Garrod observó que la enfermedad se concentraba en familias con matrimonios consanguíneos, un patrón compatible con la herencia recesiva que Mendel había descrito décadas antes. Fue la primera vez que alguien vinculó una enfermedad humana a la ausencia de una enzima específica heredada según las leyes mendelianas.

El concepto que Garrod formuló, inborn error of metabolism (error innato del metabolismo), se convirtió en uno de los pilares de la genética bioquímica. La alcaptonuria fue, por tanto, la primera enfermedad genética descrita como tal. Que Garrod llegara a esa conclusión sin conocer la estructura del ADN ni disponer de herramientas moleculares sigue siendo uno de los episodios más notables de la historia de la medicina.

Tríada cronológica y ocronosis

La enfermedad sigue un curso predecible en tres fases que rara vez se solapan en el tiempo. La primera, la alcaptonuria propiamente dicha, consiste en la excreción de orina que se oscurece al contacto con el aire; puede detectarse desde el nacimiento (los pañales del recién nacido adquieren un tono negruzco), aunque a menudo pasa inadvertida durante años. La segunda fase, la ocronosis, se desarrolla a partir de la tercera o cuarta década: el ácido homogentísico polimerizado se deposita como un pigmento azul-negruzco en el cartílago auricular, la esclera ocular, los tendones y otros tejidos ricos en colágeno. Rudolf Virchow describió el fenómeno en 1866 y le dio el nombre de ocronosis por el tono ocre que adquirían las preparaciones histológicas.

La tercera fase es la artropatía ocronótica: el pigmento depositado en el cartílago articular lo vuelve frágil y quebradizo, lo que conduce a una degeneración articular progresiva que afecta sobre todo a la columna lumbar, las caderas y las rodillas. Se han descrito más de 120 mutaciones distintas en el gen HGD, la mayoría concentradas en los exones 3, 6, 8 y 13.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra alcaptonuria?

De Alkapton, término que Bödeker acuñó en 1859 a partir del árabe al-qaliy (álcali) y el griego káptein (devorar, absorber), más el sufijo griego -ouria (condición urinaria). El nombre alude a que la sustancia presente en la orina absorbía oxígeno con voracidad en medio alcalino.

¿Es lo mismo alcaptonuria que ocronosis?

No exactamente. La alcaptonuria es la enfermedad metabólica completa; la ocronosis es una de sus manifestaciones, concretamente la pigmentación azul-negruzca de los tejidos conectivos por depósito de ácido homogentísico polimerizado. Puede haber ocronosis de origen exógeno (por exposición crónica a ciertos compuestos fenólicos), sin relación con la alcaptonuria.

¿La orina siempre es oscura desde el nacimiento?

La orina contiene ácido homogentísico desde el nacimiento, pero el oscurecimiento solo se produce cuando entra en contacto con el oxígeno del aire y se oxida. Si la orina se desecha rápidamente o si el pH es ácido, el cambio de color puede pasar desapercibido durante años. Muchos pacientes no son identificados hasta la edad adulta, cuando aparecen los signos de ocronosis.

¿Por qué esta enfermedad es importante en la historia de la genética?

Porque Archibald Garrod la utilizó en 1902 para formular el concepto de «error innato del metabolismo»: la idea de que una enfermedad puede deberse a la ausencia hereditaria de una enzima concreta. Fue la primera demostración de que los genes controlan reacciones bioquímicas individuales, un principio que Beadle y Tatum confirmarían experimentalmente cuarenta años después con su hipótesis «un gen, una enzima».

Referencias

1. MedlinePlus en español (NIH). Alcaptonuria. Enciclopedia médica.
2. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD/NIH). Alkaptonuria.
3. Orphanet. Alkaptonuria (ORPHA:56).
4. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Alkaptonuria; AKU (#203500). Johns Hopkins University.