Enfermedad de Von Hippel-Lindau

Qué es la enfermedad de Von Hippel-Lindau

El nombre combina los apellidos de dos médicos que, con dos décadas de diferencia, describieron piezas complementarias del mismo rompecabezas. En 1904, el oftalmólogo alemán Eugen von Hippel (1867-1939) publicó los primeros casos de angiomas retinianos familiares: tumores vasculares de la retina que aparecían en varios miembros de una misma familia. En 1927, el patólogo sueco Arvid Lindau (1892-1958) demostró que esos angiomas retinianos y los hemangioblastomas del cerebelo formaban parte de una única entidad que también afectaba al riñón, al páncreas y a las glándulas suprarrenales. Lindau fue quien trazó el mapa clínico completo, aunque el doble epónimo reconoce a ambos.

La base molecular no se conoció hasta 1993, cuando un equipo dirigido por Bernd Zbar y W. Marston Linehan en el National Cancer Institute (NCI) de Estados Unidos identificó el gen VHL. Se trata de un gen supresor tumoral clásico: cuando ambas copias del gen se inactivan (una por mutación germinal heredada y la otra por un evento somático), la célula pierde el control sobre la proliferación vascular.

Función del gen VHL y formación de tumores

En condiciones normales, la proteína VHL (pVHL) forma parte de un complejo enzimático que marca para degradación al factor inducible por hipoxia (HIF). Cuando la concentración de oxígeno celular es adecuada, pVHL dirige la destrucción de HIF y evita que la célula active innecesariamente la producción de factores de crecimiento vascular como el VEGF. Si pVHL falta o no funciona, HIF se acumula incluso en presencia de oxígeno, y la célula se comporta como si estuviera en hipoxia permanente: fabrica VEGF, estimula la formación de nuevos vasos sanguíneos y favorece la aparición de los tumores hipervascularizados que caracterizan la enfermedad.

Eso explica por qué los hemangioblastomas del sistema nervioso central y de la retina son los tumores más frecuentes en la VHL: son masas formadas casi por completo por vasos neoformados. Los hemangioblastomas retinianos suelen ser la primera manifestación de la enfermedad, y pueden detectarse en pacientes asintomáticos sometidos a cribado familiar.

Espectro tumoral asociado

Aparte de los hemangioblastomas, la enfermedad predispone al carcinoma renal de células claras, que constituye la principal causa de mortalidad en estos pacientes y aparece en alrededor del 70 % a lo largo de la vida. Los feocromocitomas y paragangliomas se presentan en una proporción variable según el tipo de mutación del gen VHL. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos, los quistes renales y pancreáticos, los tumores del saco endolinfático (que pueden causar hipoacusia) y los cistadenomas del epidídimo o del ligamento ancho completan un abanico clínico amplio que obliga a un programa de vigilancia multidisciplinar desde la infancia.

Preguntas frecuentes

¿Por qué se llama enfermedad de Von Hippel-Lindau?

Por Eugen von Hippel, oftalmólogo alemán que en 1904 describió los angiomas retinianos hereditarios, y Arvid Lindau, patólogo sueco que en 1927 conectó esos tumores oculares con los hemangioblastomas cerebelosos y las lesiones viscerales. Cada uno identificó un fragmento de la enfermedad; el doble epónimo refleja que la unificación fue un trabajo colectivo.

¿Es lo mismo que un hemangioblastoma esporádico?

No. Un hemangioblastoma puede aparecer de forma aislada en una persona sin mutación germinal del gen VHL. En esos casos se debe a mutaciones somáticas adquiridas en el propio tumor. La diferencia radica en que los hemangioblastomas esporádicos suelen ser únicos, mientras que los asociados a VHL tienden a ser múltiples, bilaterales y a aparecer a edades más tempranas, acompañados de lesiones en otros órganos.

¿Se puede prevenir la aparición de tumores en la VHL?

Actualmente no existe una forma de impedir que los tumores se desarrollen, pero la vigilancia periódica (con resonancia magnética, ecografía y revisiones oftalmológicas regladas) permite detectarlos en fases tempranas, cuando las opciones de manejo son más amplias. El estudio genético permite, además, identificar a los portadores de la mutación antes de que aparezcan las primeras lesiones.

Referencias

1. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU. Enfermedad de von Hippel-Lindau. MedlinePlus en español.
2. Orphanet. Von Hippel-Lindau disease (ORPHA:892).
3. Maher ER, Neumann HP, Richard S. Von Hippel-Lindau Syndrome. GeneReviews, NCBI Bookshelf.
4. MedlinePlus Genetics. VHL gene.