Enfermedad de Bruck

Qué es la enfermedad de Bruck

La enfermedad de Bruck es una osteopatía hereditaria caracterizada por dos rasgos clínicos cardinales: fragilidad del hueso con fracturas de repetición ante traumatismos mínimos, y contracturas articulares congénitas en codos, rodillas, caderas y tobillos. La asociación de ambos rasgos en el mismo paciente desde el nacimiento la separa de la osteogénesis imperfecta clásica (donde las contracturas no son rasgo definitorio) y de la artrogriposis múltiple congénita (donde la fragilidad ósea no forma parte del cuadro).

Pertenece al grupo de las displasias óseas hereditarias y, más concretamente, al subgrupo de las osteogénesis imperfectas recesivas. Es una entidad extremadamente rara, con una prevalencia estimada inferior a 1 caso por millón. La gran mayoría de los casos descritos en la literatura procede de comunidades con elevada tasa de consanguinidad, lo que apoya la herencia recesiva del cuadro.

Los pacientes presentan además otros rasgos asociados con frecuencia variable: escoliosis progresiva, talla baja, deformidades de las extremidades por fracturas repetidas y huesos wormianos en el cráneo. Frente a algunas formas de osteogénesis imperfecta, la esclerótica azul, la dentinogénesis imperfecta y la pérdida auditiva no forman parte del cuadro típico.

Origen del epónimo: Alfred Bruck

Alfred Bruck fue un médico alemán que en 1897 publicó la primera descripción detallada de la entidad que llevaría su nombre. Describió a un paciente con fragilidad ósea similar a la observada en la osteogenesis imperfecta tarda clásica, pero asociada a contracturas articulares congénitas que no encajaban con esa etiqueta nosológica previa. La observación de Bruck pasó relativamente inadvertida durante varias décadas: la combinación clínica era tan rara que se reportaba como caso aislado o como variante atípica de osteogénesis imperfecta.

El reconocimiento del cuadro como entidad nosológica autónoma se consolidó a lo largo del siglo XX, particularmente a partir de la serie de cinco niños sudafricanos publicada por Viljoen, Versfeld y Beighton en 1989, que recuperó el epónimo y propuso de modo formal la denominación síndrome de Bruck. La identificación de los genes responsables, ya en el siglo XXI, completó la individualización del cuadro y permitió separarlo molecularmente de otras formas de osteogénesis imperfecta.

Mecanismo molecular: hidroxilación de lisinas del colágeno tipo I

El sustrato bioquímico de la enfermedad de Bruck es un defecto en la modificación postraduccional del colágeno tipo I, principal proteína estructural del hueso. La nomenclatura genética contemporánea distingue dos tipos.

Síndrome de Bruck tipo 1. Debido a mutaciones bialélicas en el gen FKBP10, localizado en 17q21.2. Codifica la FKBP65 (también conocida como FKBP10), una proteína chaperona del retículo endoplásmico que interviene en el ensamblaje del colágeno tipo I, formando un complejo con HSP47 y otras proteínas. Su pérdida funcional altera el procesamiento postraduccional del colágeno y la formación de los entrecruzamientos óseos.

Síndrome de Bruck tipo 2. Debido a mutaciones bialélicas en el gen PLOD2, localizado en 3q24. Codifica la lisil-hidroxilasa 2 (LH2), enzima que hidroxila los residuos de lisina en los telopéptidos del procolágeno tipo I, paso indispensable para la formación de los entrecruzamientos covalentes del colágeno en el hueso. La isoforma larga de la enzima (LH2b) es la responsable del fenotipo: su pérdida específica recapitula el cuadro completo de Bruck en modelos murinos.

Ambos tipos comparten un fenotipo clínico solapado e indistinguible por la exploración aislada. La distinción requiere estudio genético dirigido. Una observación bioquímica peculiar es que el defecto de hidroxilación afecta selectivamente al colágeno óseo, mientras que el de ligamentos y cartílagos mantiene una hidroxilación normal: este hallazgo sugirió desde los años noventa la existencia de una lisil-hidroxilasa hueso-específica, hipótesis que la genómica posterior confirmó.

Diferenciación con cuadros parecidos

Osteogénesis imperfecta clásica (tipos I-IV). Las formas clásicas, debidas a mutaciones de COL1A1 o COL1A2, son de herencia autosómica dominante y no incluyen contracturas articulares congénitas como rasgo definitorio. La presencia simultánea de huesos frágiles y contracturas desde el nacimiento orienta hacia la enfermedad de Bruck, particularmente si hay consanguinidad parental o ausencia de antecedentes familiares.

Otras osteogénesis imperfectas recesivas. Las formas recesivas debidas a mutaciones de CRTAP, LEPRE1 (P3H1), PPIB, SERPINH1 y otros genes comparten el carácter recesivo con la enfermedad de Bruck, pero no se asocian habitualmente a contracturas congénitas. La presencia de estas últimas es el rasgo clínico distintivo de la enfermedad de Bruck dentro del espectro recesivo.

Artrogriposis múltiple congénita. Cuadro caracterizado por contracturas articulares múltiples congénitas, pero sin fragilidad ósea ni fracturas patológicas. Su etiología es muy heterogénea (neurogénica, miopática, mecánica intraútero). La ausencia de fracturas patológicas la separa de la enfermedad de Bruck.

Síndrome de Stüve-Wiedemann. Displasia esquelética rara con encurvamiento óseo, hiperhidrosis y problemas respiratorios. Comparte con el cuadro de Bruck el origen genético recesivo (LIFR), pero su fenotipo es claramente distinto.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene el nombre «enfermedad de Bruck»?

Del apellido del médico alemán Alfred Bruck, que publicó en 1897 la primera descripción de un paciente con la combinación de fragilidad ósea y contracturas articulares congénitas. El epónimo se mantuvo en uso ocasional durante el siglo XX y se consolidó como denominación de referencia tras la serie de cinco casos publicada por Viljoen y colaboradores en Sudáfrica en 1989. La literatura científica contemporánea prefiere mayoritariamente la denominación síndrome de Bruck a enfermedad de Bruck, aunque ambos términos coexisten.

¿Es lo mismo que la osteogénesis imperfecta?

No exactamente. La enfermedad de Bruck es una forma específica de osteogénesis imperfecta dentro del subgrupo de las formas recesivas. Su rasgo distintivo es la asociación, presente desde el nacimiento, de fragilidad ósea con contracturas articulares congénitas en codos, rodillas, caderas y tobillos. Las osteogénesis imperfectas clásicas (tipos I a IV) son autosómicas dominantes y no incluyen contracturas como rasgo definitorio. En el Diccionario Médico CUN, el desarrollo del cuadro general se recoge en la entrada osteogénesis imperfecta.

¿Por qué hay dos tipos de la enfermedad de Bruck?

Porque dos genes distintos pueden producir el mismo cuadro clínico cuando están alterados de modo bialélico. El tipo 1 se debe a mutaciones de FKBP10 (cromosoma 17), que codifica una proteína chaperona del colágeno; el tipo 2 se debe a mutaciones de PLOD2 (cromosoma 3), que codifica una enzima encargada de hidroxilar lisinas del colágeno. Ambos genes participan en la misma cascada bioquímica —el procesamiento postraduccional del colágeno tipo I en el hueso—, lo que explica que la pérdida funcional de uno u otro produzca un fenotipo prácticamente indistinguible. La diferencia se establece mediante secuenciación genética.

¿Cómo se hereda?

Con un patrón autosómico recesivo. Ambos progenitores son portadores asintomáticos de una variante patogénica en el mismo gen (FKBP10 o PLOD2), y la enfermedad solo se manifiesta cuando el niño hereda una variante de cada uno. El riesgo en cada embarazo es del 25 %. La consanguinidad parental aumenta la probabilidad de que ambos progenitores compartan la misma variante; por eso la mayoría de los casos descritos procede de familias consanguíneas o de comunidades con alta tasa de endogamia.

¿Tienen los pacientes la esclerótica azul como en otras formas de osteogénesis imperfecta?

Habitualmente no. La esclerótica azul, característica de las formas clásicas de osteogénesis imperfecta (especialmente del tipo I), refleja el adelgazamiento de la esclera por defecto del colágeno y la consiguiente transparencia de la coroides subyacente. En la enfermedad de Bruck, la esclerótica suele ser de color normal o ligeramente grisácea. La dentinogénesis imperfecta y la pérdida auditiva, otras manifestaciones extraesqueléticas de las formas clásicas, tampoco forman parte del cuadro típico de Bruck. La afectación es básicamente musculoesquelética.

Referencias

1. Orphanet. Síndrome de Bruck.
2. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Bruck Syndrome 1.
3. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). Bruck Syndrome 2.
4. Kelley BP, Malfait F, Bonafe L, et al. Mutations in FKBP10 Cause Recessive Osteogenesis Imperfecta and Bruck Syndrome. Journal of Bone and Mineral Research. 2011;26(3):666-672.