Distrofia macular de Stargardt

Qué es la distrofia macular de Stargardt

La distrofia macular de Stargardt, o enfermedad de Stargardt, es una distrofia hereditaria de la retina que afecta a la mácula, la zona central en la que se concentra la mayor parte de los conos. Es la causa más común de maculopatía hereditaria en niños y jóvenes. Su prevalencia se sitúa entre 1 caso por cada 8.000 y 1 por cada 10.000 habitantes, con distribución similar en varones y mujeres. La mayoría de las formas se transmiten con herencia autosómica recesiva y se relacionan con mutaciones en el gen ABCA4, situado en el cromosoma 1p22.1.

El epónimo procede de Karl Bruno Stargardt (1875 a 1927), oftalmólogo alemán que publicó en 1909 la descripción original en Graefe’s Archiv für Klinische und Experimentelle Ophthalmologie. Estudiaba a un grupo de niños con pérdida progresiva de agudeza visual y hallazgos característicos en el fondo de ojo: una atrofia macular con reflejo bronceado y pequeñas manchas blanco amarillentas alrededor. En 1963, el oftalmólogo suizo Adolphe Franceschetti describió el fundus flavimaculatus, del latín flavus (amarillo) y maculatus (moteado), un fenotipo hoy considerado parte del mismo espectro. La identificación del gen ABCA4 llegó en 1997, gracias al trabajo de Rando Allikmets y colaboradores en el National Eye Institute.

Base genética y mecanismo

El gen ABCA4 codifica una proteína transportadora de la familia ATP-Binding Cassette que se localiza en el segmento externo de los fotorreceptores. Su función es reciclar los productos del ciclo visual: cada vez que un fotón alcanza el pigmento visual, se genera un derivado del retinal que debe ser retirado y devuelto al epitelio pigmentario de la retina para regenerar el ciclo. ABCA4 actúa como bomba de este material. Si la proteína no funciona, esos derivados se acumulan y forman lipofuscina, un pigmento tóxico. El principal componente citotóxico se llama A2E (di-retinoide-piridinio-etanolamina), y su acumulación termina por dañar el epitelio pigmentario y, a través de él, los conos maculares.

Se han descrito más de 1.000 mutaciones distintas en ABCA4, con enorme variabilidad de gravedad. Dos mutaciones de pérdida completa de función producen fenotipos precoces y agresivos; una mutación grave combinada con otra leve suele dar cuadros clásicos de inicio juvenil; dos mutaciones leves pueden manifestarse solo en la edad adulta. Este espectro va desde la enfermedad de Stargardt clásica hasta la distrofia de conos y bastones e incluso una retinopatía severa de comienzo muy temprano. Existen además formas autosómicas dominantes menos frecuentes, ligadas a los genes ELOVL4 (Stargardt tipo 3) y PROM1 (tipo 4).

Hallazgos característicos en el fondo de ojo

En la exploración oftalmoscópica se describen dos elementos que dieron nombre a la enfermedad. Uno es la lesión atrófica macular con aspecto de bronce golpeado, una zona central de coloración parduzca con brillos metálicos irregulares. El otro son las manchas blanco amarillentas periféricas al área macular, con forma alargada y a menudo comparada con la de un pequeño pez, de ahí el término anglosajón pisciform flecks. La imagen combinada de atrofia central y moteado periférico es lo bastante reconocible como para orientar el diagnóstico incluso antes de las pruebas complementarias.

La autofluorescencia del fondo de ojo, técnica que aprovecha la fluorescencia natural de la lipofuscina, muestra un patrón intenso y desordenado en las zonas afectadas y ha desplazado a la angiografía como estudio de primera línea. La tomografía de coherencia óptica de alta resolución permite ver directamente el adelgazamiento de las capas externas de la retina, y el electrorretinograma sirve para valorar hasta qué punto la enfermedad ha rebasado la mácula y afecta ya al resto de la retina.

Diferenciación con entidades relacionadas

Degeneración macular asociada a la edad (DMAE). Comparte con la enfermedad de Stargardt la pérdida de visión central por afectación macular, pero aparece a partir de los 55 o 60 años y no obedece a un patrón hereditario monogénico. En la enfermedad de Stargardt, en cambio, la edad de inicio típica está entre los 10 y los 20 años y hay siempre un componente genético identificable en la mayoría de los casos.

Fundus flavimaculatus. Descrito originalmente como entidad independiente, hoy se considera una variante fenotípica del mismo trastorno molecular. La denominación se reserva para las presentaciones en las que predomina el moteado amarillento sobre la atrofia macular franca, algo más frecuente en el adulto.

Distrofia macular viteliforme. En la distrofia viteliforme, y en particular en la enfermedad de Best, la mácula presenta una lesión redondeada amarillenta que recuerda a una yema de huevo, muy distinta del moteado disperso del Stargardt. Además, la electrooculografía se altera de forma característica en la enfermedad de Best, mientras que en Stargardt suele ser normal.

Distrofia de conos y bastones. Puede solaparse clínicamente con las formas graves de Stargardt, sobre todo cuando ABCA4 produce mutaciones severas. La diferencia práctica radica en el peso relativo de la afectación central frente a la periférica: en Stargardt clásico predomina la mácula; en la distrofia de conos y bastones el compromiso es más global desde el inicio.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la enfermedad lleva el nombre de Stargardt?

Por Karl Stargardt, oftalmólogo alemán que en 1909 publicó la primera descripción sistemática del cuadro en siete niños con pérdida progresiva de visión central. Antes se hablaba genéricamente de degeneración macular juvenil. Cuando en 1997 se identificó el gen ABCA4 como causa principal, la denominación clásica se mantuvo, aunque en la literatura científica actual conviven los términos enfermedad de Stargardt, distrofia macular de Stargardt y retinopatía ABCA4.

¿Qué papel tiene el gen ABCA4?

Codifica una proteína transportadora en los fotorreceptores que retira derivados del ciclo visual para que la retina se mantenga sana. Cuando falla, esos derivados se acumulan y forman lipofuscina, tóxica para el epitelio pigmentario y para los propios fotorreceptores. Se conocen más de mil variantes patogénicas en este gen. La gravedad clínica depende en buena medida de la combinación concreta de las dos copias heredadas.

¿Se hereda de los padres o puede aparecer sin antecedentes familiares?

La forma más común, ligada a ABCA4, se hereda de manera autosómica recesiva. Eso significa que ambos progenitores son habitualmente portadores sanos de una mutación cada uno y que no presentan la enfermedad. El hijo recibe dos copias mutadas, una de cada progenitor, y por eso la manifiesta. Este patrón hace que en muchas familias no exista aparente antecedente hasta que un caso nuevo revela el estado de portador de los padres.

¿Puede aparecer en la edad adulta?

Sí. Las formas ligadas a mutaciones leves de ABCA4 pueden debutar en la cuarta o quinta décadas de la vida, e incluso más tarde, con hallazgos de fundus flavimaculatus y pérdida lenta de visión central. Este debut tardío obliga a incluir la enfermedad en el diagnóstico diferencial de degeneraciones maculares del adulto, especialmente cuando el patrón hereditario o el aspecto del fondo de ojo apuntan en esa dirección.

Referencias

1. National Eye Institute (NIH). Enfermedad de Stargardt.
2. Orphanet. Enfermedad de Stargardt.
3. American Academy of Ophthalmology. ¿Qué es la enfermedad de Stargardt?.
4. MedlinePlus Genetics. National Library of Medicine (NIH). Stargardt macular degeneration.