Dishormonogénesis

Qué es la dishormonogénesis

Se llama dishormonogénesis a cualquier trastorno hereditario en el que la síntesis de una hormona no puede completarse por el fallo de una de las proteínas que intervienen en su fabricación. La glándula está presente y suele estar sobreestimulada; lo que falla es un paso concreto de la cadena de producción. Cuando ese fallo persiste desde el nacimiento y afecta a un eje hormonal como el tiroideo o el suprarrenal, el cuadro clínico se manifiesta en las primeras semanas o meses de vida.

La palabra combina tres elementos griegos: δυς- (dys, «defectuoso»), hormon (de ὁρμάω, «poner en movimiento», raíz que Bayliss y Starling recuperaron en 1905 para bautizar a las hormonas) y γένεσις (génesis, «origen, producción»). El término se acuñó en el siglo XX para nombrar los defectos enzimáticos hereditarios de la síntesis hormonal, a medida que la endocrinología iba identificando los pasos bioquímicos exactos de cada glándula.

En la práctica clínica, cuando se habla de dishormonogénesis sin más precisión suele referirse a la variedad tiroidea, que es la más frecuente y la que sostiene la mayor parte de la literatura.

La forma tiroidea, la más frecuente

La dishormonogénesis tiroidea supone entre el 10 y el 15 % de los casos de hipotiroidismo congénito permanente. Es un cuadro autosómico recesivo en la mayoría de sus formas, con una prevalencia que varía según la consanguinidad y el fondo genético de cada población. El niño nace con un tiroides bien formado y bien situado, a diferencia de lo que ocurre en la disgenesia tiroidea (agenesia, ectopia, hipoplasia), y por eso el descubrimiento de una glándula normo o hipertrofiada mediante ecografía o gammagrafía es una pista diagnóstica de peso.

El bocio, cuando aparece, se explica por el mecanismo compensatorio del eje: al no producirse suficiente T4, la TSH hipofisaria se eleva de forma sostenida y estimula el crecimiento del tejido tiroideo, que no puede fabricar más hormona porque el defecto enzimático se lo impide. El resultado es una glándula grande pero ineficaz.

Pasos enzimáticos alterados

Defecto del cotransportador sodio-yoduro (NIS). Impide la captación del yoduro en la célula folicular. Cursa con captación gammagráfica muy baja y niveles séricos de tiroglobulina paradójicamente elevados.

Defecto de la peroxidasa tiroidea (TPO). Es el más frecuente. La peroxidasa tiroidea se encarga de oxidar el yoduro y de acoplar los residuos yodotirosina para formar T3 y T4. Su disfunción produce el llamado defecto de organificación total.

Defecto de DUOX2/DUOXA2. El sistema DUOX genera el peróxido de hidrógeno que la TPO necesita para funcionar. Las mutaciones en DUOX2 se asocian con frecuencia a formas transitorias de hipotiroidismo congénito.

Defecto de la pendrina (SLC26A4). Constituye la base molecular del síndrome de Pendred, descrito por Vaughan Pendred en 1896, que asocia bocio, dishormonogénesis parcial y sordera neurosensorial por malformación del oído interno.

Defecto de la tiroglobulina. La molécula sobre la que se ensamblan las yodotironinas está mal fabricada. La tiroglobulina circulante puede ser normal, baja o estructuralmente anómala.

Defecto de la yodotirosina deshalogenasa (IYD/DEHAL1). Impide reciclar el yodo de las yodotirosinas no acopladas y provoca una pérdida crónica del oligoelemento. Cursa con yoduria elevada.

Otras dishormonogénesis

El término no se limita al tiroides. En la corteza suprarrenal, los defectos enzimáticos de la esteroidogénesis (déficit de 21-hidroxilasa, 11β-hidroxilasa, 17α-hidroxilasa, 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa) constituyen la hiperplasia suprarrenal congénita, que a efectos conceptuales es una dishormonogénesis del eje adrenal. Existen también dishormonogénesis paratiroideas por defectos en el procesamiento de la paratohormona y formas gonadales con alteración de la síntesis de andrógenos o de estrógenos.

El denominador común de todas ellas es el mismo: la glándula está y responde al estímulo, pero la fábrica interna tiene una pieza defectuosa que impide llegar al producto final.

Diferenciación con la disgenesia tiroidea

La distinción entre dishormonogénesis y disgenesia tiroidea es una de las decisiones diagnósticas más importantes ante un hipotiroidismo congénito. En la disgenesia (ausencia, ectopia o hipoplasia del tiroides), el problema es de desarrollo embriológico: la glándula no está donde debe o no está en absoluto. En la dishormonogénesis, la glándula existe y a menudo es grande. La ecografía cervical y la gammagrafía con isótopos aportan la información morfológica y funcional que permite orientar a una u otra causa; el estudio genético dirige después el diagnóstico definitivo y el consejo genético familiar.

Preguntas frecuentes

¿De dónde viene la palabra dishormonogénesis?

De tres raíces griegas: dys («defectuoso»), hormon (raíz de la palabra hormona, «poner en movimiento», recuperada por Ernest Starling en 1905) y génesis («origen»). Literalmente, «producción defectuosa de una hormona». El término se consolidó en la segunda mitad del siglo XX conforme se caracterizaban los defectos enzimáticos hereditarios de la síntesis hormonal.

¿Es lo mismo dishormonogénesis que hipotiroidismo congénito?

No exactamente. El hipotiroidismo congénito es el resultado clínico; la dishormonogénesis es una de sus causas, junto con la disgenesia y otras alteraciones centrales del eje. Estrictamente, dishormonogénesis significa que el defecto está en la fabricación hormonal, no en la formación ni en la localización de la glándula.

¿Se detecta en el cribado neonatal?

Sí. Las formas tiroideas se detectan a través del cribado neonatal universal del hipotiroidismo congénito, implantado en España desde los años setenta. La elevación de TSH en la sangre extraída del talón durante los primeros días de vida obliga a confirmar el diagnóstico y a iniciar tratamiento sustitutivo temprano, lo que evita la afectación del desarrollo neurológico.

¿Se hereda?

La mayoría de las formas se transmiten con herencia autosómica recesiva. Ambos progenitores son portadores sanos y el riesgo de recurrencia en cada nuevo embarazo es del 25 %. El diagnóstico genético permite ofrecer consejo familiar y facilitar el cribado dirigido en hermanos.

Referencias

1. Sociedad Española de Endocrinología Pediátrica. Protocolos de hipotiroidismo congénito y dishormonogénesis tiroidea.
2. Orphanet. Familial thyroid dyshormonogenesis.
3. MedlinePlus. Hipotiroidismo congénito.
4. Manual MSD, versión para profesionales. Hipotiroidismo en lactantes y niños.